不同發現策略應用于老年肺結核患者 發現的成本效果研究

張燦有 王黎霞 張慧 成君

20世紀90年代，我國開始推行現代結核病控制策略(directly observed treatment, short-course, DOTS)，到2005年這一策略的覆蓋率已經達到了100%[1]。DOTS策略屬于被動發現，只有當個體在出現了肺結核可疑癥狀后，并且意識到可能患有肺結核的情況下才會主動前往結核病防治機構就診。但是，2010年全國結核病流行病學抽樣調查發現，在確診的活動性肺結核患者中，有43.1%無肺結核可疑癥狀；結核病防治信息的公眾知曉率也僅為57.0%，這也是造成53.2%的可疑癥狀者不能主動就診的原因之一[2]。其次，肺結核的影像學所見沒有特異性，許多肺部疾病都會有類似的影像學表現[3]，單獨使用胸部X線檢查時易誤診[4], X線攝影的特異度僅為57.2%(95%CI=56.2%～58.2%)；痰涂片鏡檢診斷的敏感度較低，僅為42.4%(95%CI=37.5%～45.8%)，每毫升痰標本至少含5000個細菌才能檢測到陽性結果[5]，這樣的情況使得主動就診的可疑癥狀者中相當比例的肺結核患者不能被確診。上述原因均能導致結核病患者未被發現。

我國是結核病高負擔國家，在國務院頒布的《全國結核病防治規劃(2011—2015年)》[6]中指出要有針對性地對重點人群開展結核病篩查工作，盡早發現肺結核患者。老齡是肺結核的高危因素，老年人相對于普通人群更容易發生結核病[7]。2010年第六次全國人口普查顯示，我國60歲及以上人口達到1.77億，占總人口的13.3%[8]。采取什么樣的策略去發現老年人中的肺結核患者是目前亟待解決的問題。

決策分析是一種在不確定因素影響下做出決定的系統方法，目前廣泛應用于工程、商業、衛生、油氣開采等領域。決策樹模型是實現決策分析的一種技術手段，其可以模擬各種事件與決策隨時間變化而產生的各種結果，決策樹由決策結點、機會結點、結果結點、箭頭和概率組成決策樹，其中每一條路徑代表一種可能的結果與決策事件，并有特定的發生概率，由此計算期望成本和期望結果，并能夠根據指定的評價指標獲得最優選擇。決策樹在衛生領域的應用逐漸凸顯出了重要的實用價值和廣闊的發展前景，涉及了疾病診斷治療、醫院信息系統挖掘、醫療政策分析和醫療衛生保健等多個方面[9]。決策樹在結核病防控中也有應用，并且體現了很好的穩定性[10]。本研究采用了決策樹模型進行決策分析和評價不同肺結核患者發現策略的優劣，為政府決策者選擇肺結核患者發現策略提供科學依據。

資料和方法

采用決策樹法對老年人使用不同診斷技術組合進行肺結核患者發現的成本-效果進行分析，得到一種最優策略。具體步驟如下。

一、 確定目標人群

目前，我國的結核病防治工作以縣(區)為基本單位開展。基于這種考慮，本研究假設在一個縣(區)大小的地區開展肺結核患者發現工作，我國一個縣(區)的平均人口數約為50萬，因此假設有一個50萬人口的全人群，其中13.3%的老年人是本研究的目標人群。老年人是指年齡≥60歲的居民。

二、 確定診斷技術組合

1. 策略1(基礎策略)：我國結核病防治規劃[6]中的肺結核患者發現策略屬于被動的患者發現策略，將該策略中使用的診斷技術組合作為本研究的基礎策略，即：對目標人群中主動就診的可疑癥狀者進行胸部X線檢查和痰涂片萋尼染色鏡檢。

2. 策略2：為了發現未主動就診的可疑癥狀者，在策略1的基礎上增加線索調查形成策略2。線索調查是指采取入戶的方式，通過對所有老年人進行問卷調查或者簡單地詢問癥狀獲得肺結核可疑癥狀者的方法。包括：(1)對目標人群先進行線索調查；(2)對線索調查發現的肺結核可疑癥狀者進行胸部X線檢查和痰涂片萋尼染色鏡檢。

3. 策略3：在策略1基礎上加大對無肺結核可疑癥狀者的發現力度，對全體老年人進行結核病檢查。這里假設全部老年人都能夠接受檢查。包括：(1)對目標人群先詢問癥狀，并做胸部X線檢查；(2)對有臨床表現或X線檢查懷疑肺結核者做痰涂片萋尼染色檢查。

三、 建立決策樹模型

根據不同的診斷技術組合建立決策樹模型。以肺結核患者發現采用哪種診斷技術組合的選擇為決策結點，以每種篩查或診斷技術為機會結點，以最后的成本/效果為結果結點建立決策樹模型。

四、 收集相關參數

使用決策樹模型進行成本-效果分析需要收集成本和效果相關的參數。成本參數包括最終確定的幾種肺結核患者發現策略中各項篩查診斷方法的費用，在本研究中指市場價格；效果參數包括各項篩查診斷方法在決策樹模型中每一分支的陽性率，每種診斷方法的敏感度和特異度等。參數來源如下：(1)全國第五次結核病流行病學抽樣調查資料；(2)國際、國內已出版的專著和已發表的文獻；(3)已有數據的二次分析；(4)估算。

1. 成本參數：老年人群決策樹模型成本參數見表1。

2.效果參數：老年人群決策樹模型效果參數見表2。

五、 成本-效果分析

1.測算成本效果：將參數帶入到對應的決策樹模型，使用成本-效果分析法(cost-effectiveness analysis, CEA)測算成本-效果。本研究的評價指標為成本、效果、比較成本、比較效果、成本-效果比、比較成本-效果比。相關定義如下。

成本(cost)：是指采用一種診斷技術組合進行肺結核患者發現所花費的總費用，使用貨幣單位表示。本研究只考慮線索調查的成本和檢測的成本，以市場價為準，不考慮其他成本。

效果(effectiveness)：是指采用一種診斷技術組合進行肺結核患者發現最終確診的活動性肺結核患者數。

比較成本：是指同基礎策略的總費用相比，其他任意一種診斷技術組合多花費的總費用。

比較效果: 是指同基礎策略確診的活動性肺結核患者數相比，其他任意一種診斷技術組合多確診的患者數。

成本-效果比(cost-effectiveness ratio, CER)：即每發現一例肺結核患者所花費的成本，該指標主要考慮效率優先。

表1 決策樹模型成本參數一覽表

注使用“點值”進行成本-效果計算，使用“上限”和“下限”進行敏感度分析；點值和上下限是用來計算成本-效果和敏感度分析的數值，都是指的不同參數的價格，成本的上下限是按照點值的上下波動25%確定的

表2 老年人群決策樹模型效果參數一覽表

注a：使用“點值”進行成本-效果計算，使用“上限”和“下限”進行敏感度分析；點值和上下限是用來計算成本-效果和敏感度分析的數值，都是指的不同參數的價格， 95%上下限是點值上下波動5%計算獲得的；b：全國流調數據為未發表數據，基于全國第五次結核病流行病學抽樣調查(簡稱“流調”)數據計算獲得

比較成本-效果比：表示同基礎策略相比，每例多發現的肺結核患者所花費的成本。

2.敏感度分析：敏感度分析是將參數取值的上下限代入模型進行分析，比較其分析結果是否與基線值的分析結果一致，從而判斷決策樹模型是否穩定。首先將所有變量進行Tornado Diagram分析(各種不確定因素的單個敏感度分析的集合)，選出對模型影響最大的因素進行單因素敏感度分析(one-way sensitivity analysis)。對模型影響排在前兩位的因素進行雙因素敏感度分析(two-way sensitivity analysis)。

對成本的敏感度分析采用成本下降或升高25%作為敏感度分析范圍[11]。對概率和相對危險度(relative risk,RR)的敏感度分析采用95%置信區間(confidence interval,CI)，即用樣本統計量與標準誤結合起來，確定一個具有較大置信度的包含總體參數的范圍。能夠從發表文獻中獲得95%CI將直接采用，其余將通過計算獲得。需計算獲得的置信區間，其中如果數據來自于小樣本資料，特別是當概率非常接近0或100%時，采用查表法確定總體概率的95%CI[12]。

3.確定最優策略：本研究通過比較決策樹模型中的不同診斷技術組合的成本-效果，根據不同的評價準則得到相應的最優策略。評價最優策略采用兩種評價標準，分別為效果和成本-效果比，相應的最優策略為最大效果策略和最高效率策略。(1)最大效果策略：以效果作為評價準則，主要考慮效果優先，效果最大的策略為最優策略，表示該策略能夠發現最多的肺結核患者；(2)最高效率策略：以成本-效果比作為評價準則，主要考慮效率優先，比值最小的策略為最優選擇，表示該策略帶來單位效果的成本最小。

六、資料整理與分析

應用美國SAS公司的統計分析軟件SAS 9.1.3對已有資料進行分析，獲得決策樹模型各分枝的概率；應用Treeage公司的TreeAge ProSuite 2011建立決策樹模型，并對模型進行成本-效果分析及敏感度分析。

結 果

50萬全人群中有66 500名老年人，其中有3032例可疑癥狀者，1419例可疑癥狀者能夠主動就診。因此，在可疑癥狀者決策樹模型中，策略1是對主動就診的1419例可疑癥狀者進行患者發現，策略2是對3032例可疑癥狀者進行患者發現，策略3是對66 500名老年人進行患者發現。按照事先確定的參數值進行成本-效果分析，結果見表3。

在老年人群中進行肺結核患者發現，最大效果策略為策略3，能夠發現713例肺結核患者，每發現一例患者需要花費7712元，每多發現一例患者需要花費13 099元。最高效率策略為策略1，每發現一例患者需要花費551元，能夠發現306例患者，在所有策略中花費最少(圖1)。

Tornado Diagram分析提示胸部X線檢查成本和痰涂片成本兩個變量對模型的影響最大。對胸部X線檢查成本做單因素敏感度分析，對胸部X線檢查成本和痰涂片成本做兩因素敏感度分析，結果提示最優策略與成本-效果分析結果一致，模型穩定性好。

討 論

肺結核患者的發現是結核病控制工作中的重要環節，更多、更早地發現肺結核患者能夠減少肺結核的傳播，改善肺結核患者的預后，節約稀缺的衛生資源。本研究針對老年人開展了基于決策樹模型的成本-效果分析，獲得了肺結核患者發現的最優策略，將為衛生決策者制定肺結核患者發現策略提供一定的科學依據。

一、決策樹模型及其穩定性

敏感度分析結果是評價決策樹模型穩定的指標，本研究按照成本基線值上下浮動25%和概率基線值的95%CI確定了敏感度分析范圍。決策樹模型的單因素敏感度分析和兩因素敏感度分析均顯示，診斷技術組合的排序和最優診斷技術組合都和基線值獲得的分析結果一致，表明本研究建立的決策樹模型穩定性較好，用于進行肺結核患者發現策略的成本-效果分析具有很好的穩定性。

表3 老年人決策樹模型不同策略的成本-效果

注a：因人數不能為小數，所以做了取整處理

決策樹模型中方形表示決策節點，圓形表示機會節點，三角形表示結果節點；成本-效果分析結果提示策略1的成本-效果比最低；圖中最左側的機會節點處的長方形中分別為該策略的成本(單位：元)和效果(單位：例)，圖中其他長方形中的數字表示過程值；小雙橫線：表示決策樹的剪枝結果；實心圓點表示策略1。剪枝后，決策樹保留的策略的成本-效果比最低，按照成本-效果比作為評價指標的話，這種策略最好，即發現1例患者需要的錢最少，策略2和3的雙橫線表示其成本-效果比相對于策略1較高，不建議選擇。但這是軟件提供的建議，如果想發現更多的患者，策略1就不是最好的策略。如何選擇策略，要看不同地區的目的是什么 圖1 老年人群決策樹模型及成本-效果圖

二、老年人群中的患者發現和成本-效果

老齡是肺結核發病的明確危險因素，2010年我國第五次結核病流行病學抽樣調查資料分析顯示，60歲及以上老年人的活動性肺結核患病率是其他年齡人群的3.29(95%CI：2.95～3.67)倍。老年人易發結核病是多種因素綜合作用的結果，包括自身機體免疫力有所下降、伴有糖尿病等基礎疾病、營養吸收差等。我國早已步入老齡化社會，2010年全國第六次人口普查顯示，60歲及以上老年人口數為1.77億，占總人口的13.3%[8]，使得針對老年人結核病疾病的防控問題更為突出。

目前，國內外尚未制定關于在老年人群中開展肺結核患者發現的相關策略，但研究顯示老年人群對肺結核全部發病的貢獻高達23.35%，因此在老年人群中進行肺結核患者發現工作將對整個結核病防控起到非常重要的作用。本研究對此進行了有益的探索。

老年人群決策樹模型成本-效果分析結果顯示，策略1(對主動就診的老年可疑癥狀者做胸片和痰涂片檢查)具有最低的成本-效果比(551元/例)，是患者發現效率最高的診斷技術組合。策略3(先詢問癥狀和胸片檢查，任何一項異常做痰涂片，涂陰者做痰培養)能夠發現713例肺結核患者，但其成本-效果比也高，平均每發現一例肺結核患者需要7712元。

2009年以來，我國在城鄉基層醫療衛生機構開展了國家基本公共衛生服務項目，這是促進我國基本公共衛生服務逐步均等化的重要措施。2011年，人均基本公共衛生服務經費補助標準由每年15元提高至25元。衛生部發布的《國家基本公共衛生服務規范(2011年版)》中涉及到11項內容[13]，老年人的健康管理服務是其中的重要一項，每年要為老年人提供1次健康管理服務，包括健康狀況評估和相關檢查等；另外，《國家基本公共衛生服務規范(2011年版)》也包含了傳染病及突發公共衛生事件報告和處理服務規范，包括確診傳染病患者的相關檢查等，如X線檢查。從制定政策的角度考慮，可以將肺結核患者發現同國家的基本公共衛生服務項目結合起來，合理分配基本公共衛生服務經費。X線胸片檢查在患者發現成本中占有很大比重，這一點在敏感度分析的Tornado Diagram中有所體現。在老年人體檢項目中增加癥狀詢問和留痰鏡檢，既能夠提高肺結核患者的發現水平，又能極大的縮減花費的成本。但是，在現階段，對老年人單獨開展肺結核患者發現不符合成本-效益原則，未來可以考慮在具有多重危險因素的人群中做進一步的研究。

參 考 文 獻

[1] 肖東樓. 《全國結核病防治規劃(2001—2010年)》終期評估報告. 北京: 軍事醫學科學出版社, 2011.

[2] 王宇. 全國第五次結核病流行病學抽樣調查資料匯編. 北京: 軍事醫學科學出版社, 2011.

[3] Nyboe J. Results of the international study on x-ray classification. Bull Int Union Tuberc,1968, 41:115-124.

[4] World Health Organization. Diagnostics for tuberculosis: global demand and market potential. Geneva: World Health Organization, 2006.

[5] World Health Organization. Laboratory services in tuberculosis control partii: microscopy. Geneva: World Health Organization, 1998.

[6] 國務院辦公廳. 國務院辦公廳關于印發全國結核病防治規劃(2011—2015年)的通知[EB/OL]. (2011-11-17)[2013-7-10]. http://www.gov.cn/gongbao/content/2011/content_2020914.htm.

[7] Radhakrishna S, Frieden TR, Subramani R, et al. Association of initial tuberculin sensitivity, age and sex with the incidence of tuberculosis in South India: a 15-year follow-up. Int J Tuberc Lung Dis, 2003, 7(11): 1083-1091.

[8] 國務院人口普查辦公室，國家統計局人口和就業統計司. 中國2010年人口普查資料[EB/OL].[2013-7-10]. http://www.stats.gov.cn/tjsj/pcsj/rkpc/6rp/indexch.htm.

[9] 徐蕾.決策樹技術及其在醫學中的應用.上海：第二軍醫大學，2004.

[10] Vassall A, van Kampen S, Sohn H, et al. Rapid diagnosis of tuberculosis with the Xpert MTB/RIF assay in high burden countries: a cost-effectiveness analysis. PLoS Med, 2011, 8(11): e1001120.

[11] Liew D, Park HJ, ko SK. Results of a Markov model analysis to assess the cost-effectiveness of a single tablet of fixed-dose amlodipine and atorvastatin fot the primary prevention of cardiovascular disease in Korea. Clin Ther, 2009, 31(10):2189-2203.

[12] 方積乾.衛生統計學.6版. 北京：人民衛生出版社，2008: 478-480.

[13] 中華人民共和國衛生部.國家基本公共衛生服務規范(2011年版)[EB/OL]. (2011-4-25)[2013-7-10].http://www.chi-napop.gov.cn/zhuzhan/wsbmgz/201304/cb5978bb42814451a2-6e5c97dd855254.shtml.