抗結核治療期間患者出現肝損傷相關癥狀 與致肝損傷的關系分析

房宏霞 武珊珊 呂曉珍 夏愔愔 詹思延

在結核病疫情依然嚴重的今天，發現并治療傳染性肺結核患者是控制結核病疫情的最好辦法。但在抗結核治療過程中，有可能會出現不良反應[1]，其中最嚴重、且發生頻率最高的不良反應是肝損傷[2]；患者出現肝損傷后如不能及早發現，繼續使用抗結核藥物，會加重肝臟負擔，導致肝臟出現不可逆性損傷，甚至威脅患者生命。規律性肝功能監測可以及早發現肝損傷[3]，專家建議應在開始治療后1～2周查肝功能，此后治療中應每月檢查肝功能[4]。這對及早發現肝損傷，尤其是無癥狀的肝損傷患者(占肝損傷患者的33%以上[5])具有重要意義。但我國目前還有相當比例患者做不到定期檢查肝功能。

部分患者在治療過程中會出現不良反應癥狀，充分認識不良反應癥狀與肝損傷的關系，可以提高患者及督導其服藥人員(簡稱“督導員”)對肝損傷的警覺，督促出現肝損傷相關癥狀的患者及時就診，這對不能規律監測肝功能的患者來說更加重要。

為了解肺結核患者服用一線抗結核藥物后肝損傷相關癥狀出現情況及其與肝損傷的關系，現對全球基金第一輪結核病控制項目實施性研究——中國結核病防治規劃抗結核藥品不良反應研究(anti-tuberculosis drugs induced adverse reactions in China national tuberculosis prevention and control scheme study，ADACS)資料中患者自填的隨訪日歷資料和結局調查相關信息進行深入分析。

資料和方法

一、資料來源和研究對象

本研究資料來源于2007年5月至2009年2月實施的“全球基金第一輪結核病控制項目實施性研究——中國結核病防治規劃抗結核藥品不良反應研究(ADACS)”。

研究項目經中國結核病實施性研究倫理學委員會批準。在研究過程中遵守倫理學道德法則，在開始調查和檢查前告知患者將要進行的內容，征得患者知情同意并簽署知情同意書，將自愿參與調查者納入研究對象，對于拒絕配合者將不作為研究對象。

研究采用多階段分層整群抽樣的方法，在廣西壯族自治區、吉林省、浙江省、重慶市共抽取52個調查點，以現場研究期間(2007年10月至2008年6月)在當地接受標準短程化療方案的所有新發涂陽肺結核患者作為研究對象，建立研究隊列。患者簽署知情同意書后，對其進行基線調查，同時免費檢測服藥前肝功能情況。爾后開始6～9個月的隨訪觀察，在服藥后1個月左右再次檢測肝功能，并通過主動監測、患者隨訪記錄、調查點不良反應監測中心報告等方式監測其肝損傷發生情況。為每例患者建立隨訪日歷，記錄其服藥和不良反應癥狀出現情況。隨訪日歷由課題組邀請國內結核病領域著名專家組成的專家組討論后確定，內容包括結核病防治知識、隨訪日歷使用方法、日歷中不良反應癥狀編碼、每天服藥情況及不良反應癥狀出現情況。研究方案詳見文獻[6]。

本次研究對象納入標準：(1)完成治療；(2)接受6～9個月的隨訪；(3)在隨訪日歷中報告了治療過程中是否出現過不良反應癥狀或接受過其他不良反應調查；(4)簽署知情同意。排除標準：患者癥狀開始于治療前且開始治療后無新癥狀出現。

在ADACS研究隨訪的4488例患者中，有4304例患者完成治療，其中4080例患者符合納入標準，但有15例患者根據排除標準被排除，本研究實際納入分析肺結核患者4065例，回收合格隨訪日歷4065份。

二、抗結核藥物性肝損傷(ATLI)的判斷標準[3,7]

1.ATLI檢測方法：間隔2周以上、連續2次檢測丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、總膽紅素(TB)>正常值上限(ULN)，或單次檢測ALT、AST、TB>2ULN；同時與抗結核藥品的因果關系評價為肯定、很可能或可能者診斷為ATLI。

2.ATLI嚴重程度分級：(1)肝功能異常：1ULN<3項指標(ALT、AST、TB)≤2ULN；(2)輕度肝損傷：2ULN<2項指標(ALT、AST)≤3ULN，或(和)2ULN5ULN，或(和)TB>5ULN。

三、數據收集、整理及質量控制方法

在ADACS研究中經過培訓的當地CDC調查人員采取面對面調查的方式了解患者的基本信息，并記錄整個治療過程和治療效果、實驗室檢測結果；治療期間患者每天在隨訪日歷中記錄服藥情況及服藥后自身感覺，患者督導醫生定期了解患者不良反應發生情況并檢查隨訪日歷填寫情況，隨訪日歷中記錄90%以上服藥日患者服藥信息和不良反應癥狀出現情況者為合格。為保證調查資料的真實和準確，本研究建立中央、省、縣三級質控系統，縣級和省級對全部資料復核，中央級抽取10%的資料核查并在資料全部收集后，再次對資料進行審核，保證有效資料達到95%以上。

使用EpiData軟件建立數據庫，采用雙人平行錄入法由經過培訓的資料錄入人員將全部資料錄入數據庫并進行一致性復核和修正，研究人員抽取5%的資料進行復審，保證錄入完整率和正確率均在95%以上，否則將對所有資料重新復核錄入。對錄入資料各項目有疑問者，與原始資料核對，以確保數據的準確性。

在對ADACS資料進一步核查的基礎上，再次進行數據清理和邏輯查錯，核查校正異常值、極端值，對其他不良反應調查問卷中報告癥狀而在隨訪日歷中未記錄者，按出現相應癥狀補充進隨訪日歷；對所有“其他癥狀”逐一篩查，能歸入各類癥狀中者按歸入后結果分析；對缺失數據(由于其他不良反應調查問卷中不收集癥狀出現時間，后補充進隨訪日歷癥狀的癥狀出現時間為缺失數據)按已經獲得的各類癥狀出現時間的中位數進行填補。上述清理過程獨立進行2次，并對2次結果進行一致性復核，對不一致數據根據清理原則進行更正。

四、研究指標及其分析方法

參考英國Walker等[8]的建議及唐神結等[9]的論著內容，本研究分析的肝損傷相關癥狀包括發熱、惡心和(或)嘔吐、乏力和(或)疲倦、皮疹和(或)瘙癢、腹部不適(包括腹瀉、腹痛、腹脹、腹部不適)、食欲不振和(或)厭油膩和其他肝損傷相關癥狀(包括肝腫大、肝區壓痛、皮膚或鞏膜黃染及尿色加深)。其中前5種癥狀為隨訪日歷中的癥狀分類，食欲不振和其他肝損傷相關癥狀自隨訪日歷中的其他癥狀分離。由于肝掌、蜘蛛痣在本研究對象中沒有出現，因此未將這些癥狀納入分析。

結 果

一、研究對象總體特征及肝損傷相關癥狀出現情況

在4065例患者中，男2911例，占71.6%；女1154例，占28.4%。年齡10～87歲，平均年齡(42.7±16.5)歲。規律服藥3646例(占89.7%)，間斷服藥419例(占10.3%)。在治療過程中始終雙日服藥者3589例(占88.3%)，每日服藥者73例(占1.8%)，有403例(占9.9%)患者治療過程中服藥頻度有改變。698例(占17.2%)患者有結核病治療史，137例(占3.4%)患者有肝炎病史,乙肝病毒檢測 HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb和HBcAb陽性者分別為219、22、5、13和35例。在4065例患者中，有1377例(占33.9%)出現肝損傷相關癥狀，各類患者出現肝損傷相關癥狀情況詳見表1。

在1377例有肝損傷相關癥狀者中惡心發生率最高(70.8%，975/1377),其他依次為乏力(36.7%，505/1377)、皮疹(31.5%，434/1377)、腹部不適(28.1%，387/1377)、發熱(13.8%，190/1377)、食欲不振(3.8%，53/1377)和其他肝損傷相關癥狀(2.0%，27/1377)。

在1377例出現肝損傷相關癥狀的患者中，91.1%(1255/1377)出現1～3種癥狀，其中48.4%的患者(666/1377)只出現單一癥狀，其中惡心出現比例最高，其次是皮疹，腹部不適和乏力并列第三位；27.7%的患者(382/1377)出現2種癥狀，15.0%(207/1377)的患者出現3種癥狀，6.7%(92/1377)的患者同時出現4種癥狀，2.0%(28/1377)的患者同時出現5種癥狀，0.1%(2/1377)的患者同時出現6種癥狀(表2)。

表1 不同調查項目中肝損傷相關癥狀出現情況

注a：為確切概率法計算結果，計算結果只有P值，沒有檢驗統計量χ2值；b：只列出治療前乙肝病毒檢測陽性病例

表2 抗結核治療后不同肝損傷相關癥狀種類在1377例肺結核患者中的分布

注癥狀組合數：表示不同肝損傷相關癥狀種類中出現各類癥狀的數量；“-”表示由于總例數太少，統計構成比沒有意義

因為食欲不振和其他肝損傷相關癥狀來自于隨訪日歷中的其他癥狀，隨訪日歷中記錄的其他癥狀出現時間不能確定是這2種癥狀的，還是2種癥狀以外其他肝損傷相關癥狀的出現時間，因此在進行癥狀出現時間分析時，這2種癥狀未納入分析。

從各種癥狀出現時間來看，在1377例有肝損傷相關癥狀的患者中，92.2%(1269/1377)的患者在治療開始后60 d內出現癥狀, 治療到癥狀出現時間間隔中位數(P25，P75)為6(1，18)d; 有10.6%(146/1377)的患者在治療當天就出現癥狀，累計40.9%(563/1377)的患者肝損傷相關癥狀出現在治療最初3 d內，累計72.5%(998/1377)出現在治療最初2周內，累計92.2%(1269/1377)出現在強化期內。從不同癥狀來看，惡心出現較早，出現時間中位數為8(2，33)d，其次為腹部不適10(3，30)d；80.0%～88.8%的癥狀出現在強化期內(表3)。

二、有肝損傷相關癥狀患者的肝損傷發生情況

在4065例研究對象中有273例患者發生肝損傷，其中中～重度肝損傷120例(占44.0%)。在1377例有肝損傷相關癥狀者中有177例出現肝損傷，肝損傷發生率為12.9%(177/1377)；其中83例為中～重度肝損傷，中～重度肝損傷發生率為6.0%(83/1377)。在2688例無肝損傷相關癥狀者中肝損傷發生率為3.6%(96/2688)，中～重度肝損傷發生率為1.4%(37/2688)。有癥狀者發生肝損傷的危險度是無癥狀者的3.6倍(95%CI:2.9～4.5倍)，發生中～重度肝損傷的危險度是無癥狀者的4.4倍(95%CI:3.1～6.2倍)。

從不同癥狀來看，患者中出現腹部不適、惡心、乏力、皮疹、食欲不振和其他肝損傷相關癥狀發生肝損傷和中～重度肝損傷的危險都高于無該癥狀者，其中食欲不振者肝損傷發生率最高，達77.4%(RR值=13.4；95%CI:10.5～17.1)，其次是其他肝損傷相關癥狀 (55.6%，RR值=8.7；95%CI:5.7～13.2)，二者均以中～重度肝損傷多見，發生中～重度肝損傷的危險度是無該癥狀者的27.5倍(95%CI: 21.2～35.7倍)和18.2倍(95%CI:12.1～27.3倍)。雖然出現發熱癥狀者發生肝損傷的危險度與無該癥狀者間差異無統計學意義(χ2=0.14，P=0.713)，但發熱患者一旦出現肝損傷，85.7%為中～重度，發生中～重度肝損傷的危險度是無發熱者的2.3倍(95%CI：1.3～4.0倍) (表4)。

表3 肺結核患者治療后肝損傷相關癥狀出現時間分析

表4 肺結核患者治療后出現肝損傷相關癥狀者的肝損傷發生情況

注a：RR值=有該癥狀者肝損傷發生率/沒有該癥狀者肝損傷發生率；b:RR值=有該癥狀者中～重度肝損傷發生率/沒有該癥狀者中～重度肝損傷發生率

討 論

盡管患者自我報告的不良反應癥狀，也就是主訴信息可能不夠準確[10]，甚至有很大主觀性，不同患者對癥狀和自身健康狀況敏感程度不同，其報告的癥狀出現情況也會有較大差別；同時，患者雖知道出現了哪些不良反應癥狀，由于缺乏識別癥狀產生原因的能力，無法排除其他誘因的干擾。但患者主訴是臨床診療過程中非常重要的部分之一，醫務人員在對患者進行診斷和療效觀察時都需要傾聽和參考患者主訴。

目前國內報道中關于抗結核藥物性肝損傷內容多介紹肝損傷患者有哪些臨床癥狀，以及如何處理[9,11]，多以報告肺結核患者治療后不良反應癥狀、肝損傷的臨床特點、危險因素及診療為主[12-26]，這些內容對臨床醫生具有非常重要的指導意義，但對督導員和患者指導作用有限。本研究從不良反應癥狀入手，分析患者抗結核藥物治療后肝損傷相關癥狀出現情況，以及出現癥狀患者發生肝損傷的風險，研究內容對督導員和患者來說更具指導意義。

本研究報告了肺結核患者服用抗結核藥物后出現肝損傷相關癥狀的癥狀譜。雖然不同研究得到每種癥狀出現率不同，但本研究結果表明肝損傷相關癥狀中以惡心、嘔吐等胃腸道癥狀出現率最高(24.0%)，這與同樣采用一線抗結核藥物進行不住院抗結核藥物治療的內蒙古自治區監測結果接近(185例/858例，占21.56%)[27]，而與采用住院治療方案患者不良反應癥狀出現情況(胃腸反應117例/1222例，占9.6%)明顯不同[24]，這說明患者治療后癥狀出現情況與其所采取的治療方案關系密切。

本研究中肝損傷各相關癥狀80%以上出現在強化期內，與結核病專著[9]和文獻報道[28]結果接近。從肝損傷的發生機制來看，抗結核藥物引起的肝損傷主要為肝細胞中毒性損傷和過敏性損傷[29]，臨床上一般認為發生在2個月以內的不良反應屬超敏反應可能性大(瘙癢、皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉、發熱等都有可能是超敏反應)，發生在2個月以上者考慮毒性反應可能性大[11]， 本研究中患者的肝損傷相關癥狀以超敏反應為主。

從肝損傷相關癥狀與肝損傷的關系來看，出現肝損傷相關癥狀者發生肝損傷和中～重度肝損傷的危險均高于無癥狀者，在除發熱外的各研究癥狀中也同樣得到類似的結論，說明肺結核患者治療后一旦出現腹部不適、惡心、乏力、皮疹、食欲不振和其他肝損傷相關癥狀，提示其發生肝損傷的危險性增加。其中食欲不振和其他肝損傷相關癥狀者發生肝損傷和中～重度肝損傷的危險度分別是無該癥狀者的10余倍，應引起患者和督導員的高度重視。有條件的地區和患者，建議按醫生要求定期復查肝功能；對于做不到定期復查肝功能者，當出現肝損傷相關癥狀，尤其是食欲不振和(或)厭油膩、其他肝損傷相關癥狀(包括肝腫大、肝壓痛、皮膚或鞏膜黃染及尿色加深)時，要及時復查肝功能，以盡早發現肝損傷并采取相應干預措施，避免嚴重肝損傷的發生。

一直以來，很少有人將發熱作為抗結核藥物性肝損傷的指示癥狀，本研究發現有發熱癥狀者發生中～重度肝損傷的RR值達到2.279(95%CI：1.287～4.035)，該值與出現腹部不適、惡心癥狀者發生中～重度肝損傷的RR值接近，高于乏力、皮疹癥狀者。盡管本研究只對發熱癥狀進行描述性分析，不能據此確定發熱為肝損傷的指示癥狀，但這一結果提示研究人員有必要對發熱與中～重度肝損傷的關系進行深入研究，同時也提醒提醫務人員對治療過程中出現發熱癥狀的肺結核患者應給予一定關注。

本研究為對現有數據的深入分析，隨訪日歷中共收集9類癥狀和其他癥狀，本研究在確定肝損傷相關癥狀時，參考了Walker及唐神結等[8-9]的研究結果，納入其中的5類癥狀和部分其他癥狀(食欲不振和其他肝損傷相關癥狀來自于隨訪日歷的其他癥狀)，力求選取的癥狀能反應肝損傷發生情況。也因為是對現有數據分析，隨訪日歷中按類統計各種癥狀出現情況，患者也未標記其出現的癥狀是否還有其他誘因，因此本研究無法對同一類別內，如腹部不適類中的腹瀉、腹痛、腹脹或腹部不適癥狀分別分析，也無法排除其他因素的干擾，這是本研究的一個局限。

通過患者記錄隨訪日歷方法得到的癥狀出現情況和癥狀出現時間要比患者復診時通過醫生詢問方式獲得的數據更容易避免回憶偏倚，信息也更準確一些。但隨訪日歷畢竟為患者自己記錄，雖主治醫生和督導員定期檢查，仍難免會出現漏記情況，本研究中也有少量患者癥狀信息來自于其他不良反應調查表，這是本研究的又一個局限。

志謝感謝吉林省疾病預防控制中心結核病防治所袁燕莉、重慶市結核病防治所胡代玉、廣西壯族自治區疾病預防控制中心結核病防治所劉飛鷹、浙江省疾病預防控制中心結核病防治所王曉萌與鐘節鳴在數據復核過程中給予的大力支持和幫助！

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