丁苯酞輔治老年急性腦梗死的療效

周 艷 孫宏俠 張明明 劉 敏 李宗樹

(吉林省人民醫院離休干部五病區，吉林 長春 130021)

腦梗死病死率和致殘率較高〔1〕。超早期溶栓治療雖然有效，但是大多數患者就診時已經超過溶栓治療時間窗，且老年患者生理儲備功能低下，伴發疾病多，多數不適宜溶栓，故急性期縮小梗死灶面積、挽救病人的神經功能是必不可少的治療措施。丁苯酞是近年來研發的一種新型抗腦缺血藥物，能改善缺血區微循環，保護線粒體，對抗自由基，改善缺血區的能量代謝，減輕神經功能缺損。我科采用丁苯酞聯合依達拉奉治療老年急性腦梗死，取得較好效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2012年3月至2013年3月收治的老年急性腦梗死患者80例，隨機分成兩組，治療組40例，男22例，女18例，年齡65～89歲，平均76.5歲;對照組40例，男21例，女19例，年齡65～88歲，平均77.3歲。梗死部位:基底節區、腦葉、腦干、小腦及基底動脈尖，以基底節區梗死常見。合并疾病:高血壓、糖尿病、冠心病、血脂異常，頸動脈硬化伴斑塊形成。兩組間年齡、性別、病情、發病時間及神經功能缺損程度評分比較均無統計學差異(P＞0.05)，具有可比性。

入選標準:(1)均符合1995年全國第四屆腦血管病學術會議制定的診斷標準〔2〕，且經頭顱CT和(或)MRI證實為急性腦梗死。(2)年齡≥65歲。(3)發病72 h內入院。(4)既往有腦梗死病史者，未留明顯后遺癥，無全身嚴重的并發癥。(5)患者及家屬知情同意。排除標準:(1)合并嚴重心、肺、肝、腎功能不全。(2)有出血傾向或出血性疾病患者，房顫患者。(3)其他腦部器質性病變如腦出血、出血性梗死、有意識障礙者，延髓麻痹癥狀明顯而不能服用藥物者。(4)嚴重癡呆和過敏體質，對恩必普軟膠囊或芹菜過敏者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均根據《中國腦血管病防治指南》給予抗血小板聚集、改善循環等規范治療。對照組給予依達拉奉(積華尤敏，昆明積大制藥)30 mg加入0.9%生理鹽水100 ml中靜滴，2次/d;治療組在對照組基礎上加服丁苯酞軟膠囊(恩必普軟膠囊，石家莊制藥集團有限公司)0.2 g，3次/d，兩組療程均為14 d，并根據病情給予降低顱內壓、控制血壓、血糖、調脂、對癥及伴隨疾病治療。

1.2.2 療效評定 依據全國第四屆腦血管病學術會議修定的“臨床神經功能缺損程度評分標準”〔3〕，分別在治療前、治療后14 d進行評分。臨床療效評定標準:(1)基本痊愈:功能缺損評分減少91% ～100%。(2)顯著進步:功能缺損評分減少46% ～90%。(3)進步:功能缺損評分減少18% ～45%。(4)無變化:功能缺損評分0～17%。(5)惡化:功能缺損評分增加。總有效率=(基本痊愈例數+顯著進步例數)/總例數×100%。

1.3 統計學方法 采用SPSS12.0軟件分析，計量資料采用表示，組間比較采用t檢驗;計數資料采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 治療前后神經功能缺損評分比較 兩組治療后14 d神經功能缺損評分較治療前均明顯降低(P＜0.01);治療后丁苯酞聯合依達拉奉組神經功能改善明顯優于單用依達拉奉組(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后神經功能缺損評分比較，n=40)

表1 兩組治療前后神經功能缺損評分比較，n=40)

與治療前比較:1)P＜0.01;與對照組比較:2)P＜0.05

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2.2 兩組臨床療效比較 治療組有效率明顯高于對照組(P＜0.05)。見表2。

表2 治療14 d后兩組臨床療效比較〔n(%)，n=40〕

2.3 不良反應 兩組患者治療過程中未見明顯不良反應，血尿常規、肝腎功能及凝血常規均無明顯變化。

3 討論

腦梗死是由各種原因所致腦部血液供應障礙，導致腦組織缺血、缺氧性壞死，而出現相應神經功能缺損。急性腦梗死多發生于60歲以上的老年患者，其病因多為高血壓、冠心病、糖尿病、高血脂等引發的腦動脈粥樣硬化，血管內膜損傷導致腦動脈管腔狹窄，進而因多種因素造成局部血栓形成，使動脈狹窄加重或完全閉塞，引發腦組織缺血、缺氧、壞死，引起神經功能障礙〔4〕。急性腦缺血超過6 h后，在不可逆的缺血中心部位周圍存在缺血半暗帶區〔5〕，一方面，缺血半暗帶仍存在側支循環，可獲得部分血液供應，尚有大量可存活的神經元。如果血流迅速恢復使腦代謝改善，損傷仍為可逆性，神經細胞仍可存活并恢復功能;但是另一方面血流恢復后，一部分半暗帶區也會產生遲發性死亡，這些導致腦缺血-再灌注損傷，它的產生與氧自由基的大量產生有密切關系。缺血、缺氧后通過線粒體呼吸鏈損傷、花生四烯酸代謝、白細胞(呼吸爆發)等產生自由基。再灌注后氧供充分可產生大量的自由基，引起瀑布式的自由基級聯反應〔6〕。因神經元的儲備能力極低，對缺血、缺氧損害極為敏感。而腦缺血引致的能量耗竭和酸中毒、細胞內鈣離子超載、氧自由基損傷、興奮性氨基酸(如:谷氨酸)大量釋放、炎癥細胞因子損害〔7〕等均為神經元死亡的原因。如果治療不及時，大量位于“缺血半暗帶”的神經細胞由于興奮性細胞毒性作用而出現繼發性損害過程，如快速去極化、缺血后炎性反應、細胞凋亡，最終梗死灶擴大，加重神經功能缺損〔8〕。所以保護這些可逆性損傷神經是急性腦梗死治療的關鍵。

恩必普藥理作用主要有三條途徑:重構缺血區微循環，保護線粒體免受損傷，改善能量代謝。有文獻表明丁苯酞通過影響花生四烯酸(AA)代謝，選擇性抑制AA及其代謝產物介導的多種病理生理過程，可以解除微血管痙攣，抑制血小板聚集，抑制TXA2的合成，清除自由基，從而通過多途徑、多環節阻斷腦缺血引起的病理生理發展過程，保護神經元，修復神經功能〔9〕。

動物實驗顯示:丁苯酞可阻斷缺血性腦卒中所致腦損傷的多個病理環節，可能通過改善線粒體功能，提高腦血管內皮一氧化氮和前列環素的水平，抑制谷氨酸釋放;降低細胞內鈣濃度和花生四烯酸含量，抑制自由基和提高抗氧化酶活性，從而降低興奮性和細胞毒作用、控制繼發性損害的發生，抑制缺血后炎性反應及細胞凋亡，梗死灶面積明顯縮小;局部血栓長度及附著面積均明顯減少;梗死灶內，灶周血管增生明顯增多，從而達到挽救缺血半暗帶的目的〔10〕。國內臨床研究證實丁苯酞對改善神經功能和提高生活能力均有顯著作用，對中度急性缺血性腦卒中的治療安全、有效，總有效率為73.2%，推薦可作為急性缺血性腦卒中的早期用藥〔11〕。丁苯酞被《中國腦血管病防治指南》推薦在腦梗死急性期使用〔12〕。

腦梗死的病理生理改變是一系列復雜的過程，針對任何單一環節的治療都難以完全有效地阻止神經元的損傷，而聯合應用機制不同的藥物有可能達到協同作用。依達拉奉具有親脂基團，血腦屏障的通透性達50% ～65%，可以較容易地到達作用部位。它通過清除腦缺血后增加的毒性自由基，減輕自由基對組成細胞磷脂膜的多聚不飽和脂肪酸的氧化損傷;抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性，刺激前列環素的生成;抑制脂質過氧化反應，減輕腦內花生四烯酸引起的腦水腫;減少炎癥介質白三烯的生成，降低羥自由基的濃度，縮小缺血半暗帶發展成梗死的體積，并抑制遲發性神經元死亡;還能防止血管內皮細胞損傷〔13〕。國內臨床研究〔14〕顯示依達拉奉治療老年急性腦梗死患者臨床療效較好，而且24 h內給藥的患者恢復地更好，總體安全性較高〔15〕。本實驗表明，丁苯酞聯合依達拉奉聯用對急性腦梗死患者病情的進展和改善癥狀有協同作用，提高腦梗死的治療有效率。

1 王德任，劉 鳴，吳 波，等.丁苯酞治療急性缺血性腦卒中隨機對照試驗的系統評價〔J〕.中國循證醫學雜志，2010;(2):91-7.

2 中華神經科學會.各類腦血管疾病診斷要點田〔J〕.中華神經科雜志，1996;29(6):379-80.

3 全國第四屆腦血管病學術會議.腦卒中病人神經功能缺損程度評分標準及臨床療效評定標準〔J〕.中華神經科雜志，1996;29(6):381-3.

4 宋 偉，雷丹榮，袁婷婷，等.丁苯酞治療缺血性腦卒中臨床試驗的質量分析〔J〕.中國循證醫學雜志，2010;(4):117-21.

5 盧鵬飛.缺血性半暗帶的影像學判定〔J〕.中風與神經疾病雜志，2006;23(6):748-50.

6 邵 森，沈建平，徐大成，等.依達拉奉治療80歲以上腦梗死患者臨床療效分析〔J〕.中風與神經疾病雜志，2010;27(5):444-6.

7 張 梅，田 英，劉翠萍，等.腦梗死與炎癥反應關系研究進展〔J〕.現代中西醫結合雜志，2011;20(15):1946-8.

8 郭玉璞.缺血性腦損傷的病理生理進展和腦梗死的防治建議〔J〕.中華老年心腦血管病雜志，2000;2(6):9-12.

9 Chong ZZ，Feng YP.Effects of dl-3-n-butylphthalide on a rachidonic acid release and phospholipase A2 mRNA expression in cerebral cortex after middle cerebral artery occlusion in rats〔J〕.Acta Pharm Sin，2000;35(8):561-5.

10 黃如訓，李常新，陳立云，等.丁苯酞對實驗性動脈血栓形成性腦梗死的治療作用〔J〕.中國新藥雜志，2005;14(8):985-8.

11 崔麗英，李舜偉，呂傳真，等.恩必普軟膠囊治療中度急性缺血性腦卒中的多中心開放臨床研究〔J〕.中國腦血管病雜志，2005;2(3):112-5.

12 饒明俐.中國腦血管病防治指南〔M〕.北京:人民衛生出版社，2007:118.

13 Liao SJ，Lin JW，Pei Z，et al.Enhanced angiogenesis with dl-3n-butylphthalide treatment after focal cerebral ischemia in rhrsp〔J〕.Brain Res，2009;(1289):69-78.

14 龍 威，陸 剛，丁春梅，等.依達拉奉治療老年急性腦梗死的療效觀察〔J〕.中國老年學雜志，2008;28(2):364-5.

15 王 蔚，印衛兵，柏建嶺，等.依達拉奉臨床應用的安全性評價〔J〕.中華神經科雜志，2009;42(7):486-9.