二甲雙胍聯合達英-35治療多囊卵巢綜合征治療效果的臨床觀察

余曉慧

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是青春期及生育年齡婦女生殖功能障礙和代謝異常的常見內分泌疾疾病，發病率為5% ～10%［1，2］，在全球有著龐大的患者群，其主要特征是高雄激素血癥及長期無排卵、胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥，臨床表現為月經稀發或閉經、不孕、多毛、肥胖、痤瘡等。PCOS不僅影響女性生殖內分泌功能，而且易并發嚴重的遠期并發癥，如2型糖尿病、高脂血癥、心血管疾病、子宮內膜癌等，嚴重影響女性的身心健康［3］。因此PCOS是一組涉及多系統的慢性內分泌紊亂，準確診斷PCOS、早期有效干預治療至關重要，降低雄激素及高胰島素血癥已經成為治療PCOS的關鍵。

本研究通過選取40例多囊卵巢綜合征合并胰島素抵抗患者，分別使用達英-35、二甲雙胍聯合達英-35治療6個月，對患者治療前后的臨床癥狀及內分泌生化指標進行觀察與分析，評價二甲雙胍聯合達英-35治療多囊卵巢綜合征(PCOS)的臨床療效及機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年1月至2012年4月就診于內分泌門診的PCOS患者40例，年齡21～35歲，平均(21.42±1.35)歲，納入標準:①采用參照美國NIH推薦的PCOS的診斷標準，具備下列3項中2項即可成立［4］，①稀發排卵或不排卵。②臨床或生化高雄激素表現。③卵巢多囊性改變:超聲顯示一側或雙側卵巢直徑2～9 mm的卵泡≥12個和(或)卵巢體積≥10 ml。除外先天性腎上腺皮質增生癥、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤。②胰島素抵抗(IR):空腹血糖/空腹胰島素≤4.5。③多毛:F-G評分≥7分。④肥胖:體重指數(BMI)≥25 kg/m2。所有患者血清泌乳素水平、甲狀腺功能水平均正常，最近3個月內未用過激素類藥物和對胰島素有影響的藥物，肝腎功能正常。

1.2 方法 將40例研究對象隨機分為2組:達英-35組20例，自月經第5天或黃體酮撤藥性出血第5天開始服藥，每晚1片，連服21 d，停藥后月經來潮第5天開始下一個療程，共6個周期。聯合用藥組20例，達英-35，用法與劑量同單藥組，自月經第5天起同時服用二甲雙胍(格華止)，850 mg/次，2次/d，飯中服用連續觀察6個周期。

1.3 評價指標 本次評價指標主要包括:BMI、WHR、T、SH BG、FSH、LH、CRP、IGF-1、TG、FBG、FINS、GIR 等。

1.4 測定方法 用藥期間每月隨診1次，記錄療程中任何副反應及月經情況，基礎體溫。觀察所有患者用藥前后痤瘡、多毛、BMI、WHR變化。所有患者于月經周期第3天空腹抽取靜脈血(若為閉經患者，抽血日期不限)，檢測治療前后檢測FSH、LH、T、SHBG、IGF-1、CRP、TG、FBG、FINS等。

1.5 統計學方法 計量資料用均數±標準差表示，治療前后均數比較用t檢驗，P＜0.05認為差別有統計學意義。CRP數據屬于非正態分布，各數值為取自然對數后的結果。

2 結果

2.1 治療前后臨床癥狀的比較 達英-35治療組及二甲雙胍聯合達英-35治療組，均能明顯改善月經紊亂、多毛、痤瘡等臨床癥狀，見表1。

2.2 治療前后血清性激素的比較 兩組患者治療后與治療前比較，在BMI、WHR、FSH方面無明顯差異;T、LH均明顯降低及SHBG顯著升高(P＜0.05)，見表2。

2.3 治療前后空腹血糖、空腹胰島素水平、IGF-1及血脂的比較 達英-35組治療后TG、IGF-1、CRP無明顯變化，GIR較治療前明顯下降(P＜0.05);聯合用藥組治療后FBG、FINS、IGF-1、CRP、TG均顯著降低，GIR、SHBG水平顯著升高(P＜0.05)，見表3。

表1 治療前后臨床癥狀的變化(，例)

表1 治療前后臨床癥狀的變化(，例)

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表2 治療前后血清性激素比較()

表2 治療前后血清性激素比較()

注:＊表示治療前后比較經t檢驗，P＜0.05

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表3 治療前后FBG、FINS、GIR、TG、IGF-1及CRP比較()

表3 治療前后FBG、FINS、GIR、TG、IGF-1及CRP比較()

注:＊表示治療前后比較經t檢驗，P＜0.05

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3 討論

多囊卵巢綜合征(PCOS)主要特征是高雄激素血癥及長期無排卵、胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥，胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥可增加PCOS患者的高雄激素血癥，不僅導致月經紊亂、不孕、多毛、肥胖等生殖內分泌的臨床表現，還可引起糖、脂肪等代謝異常。高胰島素血癥和高雄激素血癥的惡性循環已被大多數學者所接受，降低雄激素及高胰島素血癥已經成為治療PCOS的關鍵。

3.1 達英-35、二甲雙胍聯合達英-35治療對PCOS生殖激素影響 口服避孕藥達英-35每片含醋酸環丙孕酮2 mg和炔雌醇35ug，醋酸環丙孕酮有強的孕激素活性，通過抑制LH分泌，減少卵巢源性雄激素的分泌，并阻斷外周靶器官雄激素的作用，其中炔雌醇可升高血中SHGB水平，導致血游離T降低，從而降低雄激素的生物效應，緩解PCOS的高雄激素癥狀。

二甲雙胍是雙胍類降糖藥，其通過增加骨骼肌和外周組織對葡萄糖的攝取和利用，加速無氧酵解，減少肝糖原異生，抑制或延緩胃腸對葡萄糖的吸收，從而減輕胰島素抵抗，減少因胰島素水平升高使卵巢雄激素合成的增加。另外，二甲雙胍可以增加肝臟性激素結合球蛋白的合成，從而使雄激素濃度降低，改善高雄激素狀態，從而有助于卵巢恢復排卵。

本次研究結果顯示，40例PCOS患者分別經達英-35治療及二甲雙胍聯合達英-35治療6個月后，患者月經紊亂恢復正常，16例患者多毛癥狀、17例患者痤瘡減輕或消失，血清LH、LH/FSH，T均比治療前降低，在統計學上均有明顯差異性，說明均能有效地改善多毛、痤瘡臨床癥狀及糾正生殖激素紊亂。

3.2 達英-35、二甲雙胍聯合達英-35治療對PCOS胰島素敏感性、血脂、炎癥因子影響 目前認為胰島素抵抗已成為PCOS的基本病理生理特征，約64.4%的PCOS患者存在IR［5］，30% ～70%的PCOS患者存在高胰島素血癥，通過胰島素受體和胰島素樣生長因子(IGF)受體刺激卵巢合成雄激素［6］。另外血脂及炎癥因子與胰島素抵抗關系也越來越受到關注，故本研究除了監測FBG、FINS、GIR幾項指標觀察治療對胰島素抵抗影響外，同時監測TG、IGF-1及CRP等指標觀察治療對PCOS胰島素敏感性、血脂、炎癥因子影響。

IGF-I是一種結構和功能與胰島素相似的單鏈堿性蛋白，具有促進有絲分裂、參與新陳代謝等胰島素樣生物學效應，主要在肝臟中合成與表達，也可在肝外的許多組織(包括卵巢)合成和表達，在人類卵巢可由卵泡膜細胞合成。許多研究證明胰島素可能通過IGF-1受體，促進卵巢雄激素的生物合成［7］，高胰島素血癥同時能抑制肝臟合成胰島素生長因子結合蛋白(IGFBP-1)，從而導致游離的IGF-1增多，IGF-1的增多進一步加劇局部的高胰島素環境，而高雄激素血癥進一步加劇 IR，引起惡性循環［8］。

TG分解產物游離脂肪酸(FFA)，目前研究認為高FFA可以增加胰島素額外分泌，還可降低胰島素清除率，使胰島素水平升高［9］。

C反應蛋白(CRP)是一種非特異性的炎癥標志物，是一種急性時相蛋白中最有代表性的指標，由肝細胞合成。研究認為胰島素對于肝臟急性時相蛋白的合成具有不同作用，可促進白蛋白的合成而抑制纖維蛋白原和CRP的合成，而胰島素抵抗、胰島素敏感性降低則會抑制胰島素的生理作用，導致CRP 的合成增加［10］。

本研究發現，PCOS患者血清IGF-1水平較正常均值稍高，達英-35組治療后TG、IGF-1、CRP無明顯變化，GIR較治療明顯下降(P＜0.05);聯合用藥組治療后FBG、FINS、IGF-1、CRP、TG均顯著降低，GIR、SHBG水平顯著升高(P＜0.05)。故達英-35與二甲雙胍聯合用藥在降低TG、抗炎與改善胰島素抵抗方面優于單獨使用達英-35，不僅糾正了內分泌紊亂，恢復月經周期及排卵，保護生育功能;而且有效地控制血糖、血脂等代謝紊亂，降低遠期并發癥發生。因此，與單獨用藥的治療方法相比，二者聯合用藥治療具有更全面的治療效果。但對血脂、炎癥因子、IGF-1的影響及機制尚需更大數量的樣本和更長時間的研究來驗證，我們將繼續隨訪患者，進行更深一步的研究。

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