基于復雜網絡的心絞痛血瘀證中藥組方研究

雷 蕾 楊 策 溫先榮 邢雁輝 劉 駿 王 忠（中國中醫科學院中醫藥信息研究所，北京，00700；中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京，00700）

基于復雜網絡的心絞痛血瘀證中藥組方研究

雷 蕾1楊 策1溫先榮1邢雁輝1劉 駿2王 忠2
（1中國中醫科學院中醫藥信息研究所，北京，100700；2中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京，100700）

作者基于中醫臨床文獻數據，從臨床治療心絞痛血瘀證的方劑出發，使用復雜網絡算法構建了中藥網絡，計算了中藥的點中心度（degree）、中間中心度（betweenness centrality）和接近中心度（closeness centrality），以及使用凝聚子圖CONCOR迭代相關收斂法分析了中藥的聚類情況。結果發現丹參、川芎、黃芪、紅花、赤芍的點中心度、中間中心度和接近中心度都較高，為治療心絞痛血瘀證的核心藥物。聚類結果顯示，中藥可聚類為27個子群，其中4個子群（中藥組合）在中藥新藥處方篩選上有一定的應用價值。為了分析處方內部中藥可能的配伍關系，作者對子群進行了二級凝聚子群分析，進一步計算了二級子群的密度，并結合中醫理論給出了解釋。結論：復雜網絡算法可以有效輔助治療心絞痛血瘀證中藥組方的研究。

復雜網絡；心絞痛血瘀證；中心度；凝聚子圖；ucinet軟件

冠心病作為臨床常見的生活方式相關疾病，是主要的公共健康問題之一［1］，主要影響人群為老年人［2］。2011年，通過對近40年冠心病中醫證候特征的研究文獻分析，毛靜遠等人發現冠心病為本虛標實的疾病，其中標實中以血瘀為首（22 101例次占28.10%）［3］。在冠心病的證候分布中，血瘀證是很重要的一個證候類型［4］。但是由于本證兼證復雜，病機轉化多端，臨證時辨證論治，用藥靈活多樣，因此有必要對心絞痛血瘀證的臨床方劑組方規律進行研究，為臨床治療提供參考。如果將每味中藥看作一個節點，藥物組配關系看作邊，那么臨床方劑就可以形成一個復雜網絡［5］，可以使用復雜網絡研究方法分析中藥網絡的特點和規律，從而揭示中藥的配伍規律［6］。事實上，復雜網絡已經用于方劑的配伍規律研究，張潤順等［7］使用復雜網絡分析了肝脾不調證的配伍特點，李明等［8］分析了漢唐止痛方劑的特點，高株燁等［9］分析了冠心病證候-治法-中藥的關系。我們在本文以治療冠心病心絞痛血瘀證的臨床文獻為基礎，使用復雜網絡來分析治療血瘀證的中藥組方規律，找到關鍵中藥和中藥組合，并得到了一些有意義的結果。

1 材料與方法

1.1 資料來源 本試驗使用的數據來自中國中醫科學院中醫藥信息研究所研制開發的《中醫臨床診療文獻數據庫》，數據庫由人工摘錄的方式從中醫臨床治療文獻中收集與疾病證候、方劑、中藥相關信息［10］。

本試驗根據關鍵詞“心絞痛”和“血瘀證”在《中醫臨床診療文獻數據庫》中篩選1988年以來的中醫藥臨床文獻655篇，收集信息包括證候名稱、臨床使用方劑名稱和方劑組成。

1.2 復雜網絡算法介紹［11］如果將復雜系統內部的各個部件抽象為節點，部件之間的關系抽象為邊，那么就構成了一個具有復雜連接關系的網絡，通常稱之為復雜網絡。復雜網絡有3個基本統計特征，包括小世界（SmallWorld）特征、二是無尺度（Scale Free）特征和集聚（Clustering）特征。最新研究還發現它們具有社團結構（Community Structure）和層次結構特性（Hierachical StnJcture）。如果中藥網絡是復雜網絡，那么它就具有復雜網絡的特性，我們就可以使用復雜網絡的參數來研究中藥的用藥、特點和組合規律。本文中使用了點度中心度（degree）、中間中心度（betweenness centrality）、接近中心度（closeness centrality）和凝聚子群來研究在治療冠心病血瘀證的方劑中哪些中藥是核心藥物，擁有怎樣的關鍵性地位，以及中藥組合之間的關系。

1.2.1 點度中心度 在一個藥物網絡中，如果一味中藥與很多其他中藥之間存在直接聯系，那么該中藥就居于中心地位，在治療疾病時可能發揮較大的作用。因此，點度中心度就可以用網絡中與該點有直接聯系的點的數目來計算。點度中心度又分為絕對點度中心度和相對點度中心度。絕對點度中心度是與該點直接聯系的點的個數；相對點度中心度是絕對中心度與網絡中點的最大可能的度數之比。在比較不同規模的網絡時，常常使用相對點度中心度。

1.2.2 中間中心度（betweenness centrality） 中間中心度指一味中藥在其他中藥之間相連的最短路徑上擔當“中介”角色的程度。在一個網絡中，如果一味中藥處于許多其他中藥之間的路徑上，可以認為該中藥居于重要地位。

1.2.3 接近中心度（closeness centrality） 如果一味中藥通過比較短的路徑與許多中藥相連，那么就認為這味中藥具有較高的接近中心度。高接近中心度意味著一個中藥可以接觸到網絡中的許多其他中藥，并因此相對不受其他中藥的影響。同時也表明自身的藥效較為顯著，當使用這些中藥進行治療時，可以通過最少的藥物配伍達到治療效果。

1.2.4 凝聚子群分析 凝聚子群分析［12］是將子群從整個網絡中分離出來從而了解子群對整體網絡的影響。根據不同的計算原理有不同的凝聚子群定義及分析方法。凝聚子群分析可以研究中藥之間關系的緊密程度，可以判斷出哪些中藥之間的關系比較緊密，聯系緊密的中藥之間在藥性，功效等方面是否具有某些關系等信息。本文使用CONCOR迭代相關收斂法［13］將一個圖分為一些相對獨立的子圖，并對子圖進行了分析。

1.3 數據處理 本文使用Ucinet 6.0軟件［14］完成了復雜網絡的計算。首先本文根據中國中醫科學院中醫藥信息研究所編寫的《中醫藥主題詞表》和《中醫藥標準表》對中藥名稱進行規范，將多個異名規范成一個正名。然后，使用中藥的二元關系矩陣，即設定如果中藥A和中藥B同時出現在一首方劑中，則A和B之間存在某種關系，記為“1”，否則記為“0”，得到中藥關系矩陣如表1所示。

表1 二分法得到的中藥的相關矩陣表示

2 結果

2.1 治療心絞痛血瘀證的中藥統計 從655篇臨床文獻中統計得出，心絞痛血瘀證共出現28種證候，出現頻次排在首位的是氣虛血瘀證，其次是心血瘀阻證，第三是氣滯血瘀證。涉及525首方劑，共包含203味中藥。方劑最多的是自擬方，中藥使用頻次前十位的是：丹參、川芎、黃芪、紅花、赤芍、當歸、桃仁、三七、甘草、黨參。

2.2 點度中心度、接近中心度和中間中心度分析 如表2顯示，點度中心度排名最高的前幾位分別是丹參，川芎，黃芪，紅花和三七。點度中心度最高的丹參，其絕對點度中心度是173，表明丹參與其他173個中藥有直接聯系，相對點度中心度是0.86，表明該點的絕對中心度與圖中點的最大可能的度數之比為0.86。接近中心度最高的前五位仍是丹參，川芎，三七、紅花，黃芪，中間中心度最高的前五位為丹參、川芎、三七、黃芪、人參。

2.3 凝聚子群分析 為了分析心絞痛血瘀證中藥之間的組合關系，本文使用CONCOR迭代相關收斂法將中藥網絡圖分為一些相對獨立的子圖，并結合中醫理論得到一些具有應用價值的中藥組合。令最大分組值為5，迭代25次，得到了27個子群。通過分析，發現有4個子群可以針對某些證候發揮作用，詳見表3。

表3 凝聚子群及適應證型分析

由于以此聚類的中藥組合味數較多，為了便于進一步分析中藥可能存在的組配關系，本文使用CONCOR迭代相關收斂法將中藥子群圖分為更小的獨立子圖，并在中醫基礎理論指導下對中藥組合給出一些合理的解釋，這為中藥新藥處方發現提供了新的途徑。

本文以表3中的子群1為例介紹二級子群的聚類分析過程。為了計算方便，在使用CONCOR迭代相關收斂法進行二次凝聚子群計算時輸入的數據為中藥加權相關矩陣，見表4。首先計算出這個網絡的Density（Matrix Average）＝45.051 5，Standard Deviation＝ 38.527 0。令最大分組值為4，迭代25次，我們將這個網絡進一步聚成9個二級子群，具體關系見圖1。同時計算了二級子群的密度，展示了9個二級子群內部的關系和二級子群之間的關系，見表5。

圖1 二級凝聚子群的關系圖

表5 二級凝聚子群的密度表

從表5中可以看出，二級子群2，二級子群6，二級子群9的內部密度大于網絡平均密度，說明這些二級子群中包含的藥物自身之間的配伍比較頻繁。其中，二級子群2的密度最大，說明他們包含的中藥的關系非常緊密。由于二級子群5，二級子群7，二級子群8僅有一味中藥，因此它的子群密度為空。

二級子群2與二級子群3，二級子群4，二級子群6，二級子群7，二級子群8，二級子群9的合作密度大于網絡平均密度說明二級子群2為核心藥物子群，經常與其他6個二級子群配伍，該7個二級子群可能經常成方使用。而二級子群1和二級子群5，不論是內部密度還是合作密度均很小，說明這些子群中的中藥經常獨立使用。

4 討論

從中藥網絡的中心性分析結果可以看出，丹參，川芎，黃芪，紅花和三七為治療心絞痛血瘀證的核心藥物，它們無論是在和其他中藥連接的關系上，還是在其他中藥之間相連的最短路徑上擔當“中介”角色，或是相對不受其他中藥的影響等方面，這幾味藥都位于重要位置。值得一提的是，人參、郁金等中藥雖然使用頻次不是很高，但是它們的點度中心度、接近中心度和中間中心度卻較高，表明這些中藥在整個治療心絞痛血瘀證的中藥網絡中也非常重要。

通過凝聚子群分析，我們得到了4個針對某些證候治療的中藥組合。通過進一步計算網絡密度，我們分析了中藥之間的組配關系。以子群1為例，我們計算了二級凝聚子群的密度，展示了常用藥對，以及可能比較常見的配伍組合。從中醫理論上看，子群1組成的藥方以益氣活血，兼有寬胸理氣之效，可以丹參、黃芪兩味常用藥為君藥，丹參善能通行血脈，祛瘀止痛，黃芪善能補氣以行血，兩藥合用益氣活血，輔以三七化瘀止痛，葛根升陽活血止痛，可視為臣藥。薤白、瓜蔞合用正合《金匱要略》中治療胸陽不振，氣滯痰阻之胸痹證經方“瓜蔞薤白白酒湯”［15］，起到通陽活血，寬胸行氣之功，同時與活血化瘀之川芎、赤芍、紅花、當歸，兼以甘草緩急止痛，枳殼行氣開胸，桃仁入心肝血分，泄血滯，這些藥可視為佐使藥，輔助君臣藥行通陽寬胸，活血理氣、通絡止痛之效。

盡管本文使用復雜網絡得出了治療心絞痛血瘀證的一些用藥規律，但是這些規律需要臨床專家進一步解釋和驗證，這也將成為本課題組今后研究工作的一個方面。

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（2013-03-27收稿）

Study on Formulating Rules of Chinese Herbal Formula for Treating Angina Blood Stasis Syndrome

Lei Lei1，Yang Ce1，Wen Xianrong1，Xing Yanhui1，Liu Jun2，Wang Zhong2
（1 Institute of Information on Traditional Chinese Medicine，Academy of Chinese Medicine Sciences，Beijing 100193，China；2 Institute of BasiCResearch in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China）

Based on clinical data of TCMformula for treating angina blood stasis syndrome，a Chinese herbal network for treatment of angina blood stasis syndrome was built up by using scale-free network，degree centrality，betweenness centrality and closeness centrality of Chinese herbswere calculated，and subgroup analysiswas performed by using CONCORmethod.Itwas found that salviamiltiorrhiza，rhizoma ligusticiwallichii，astragalus root，safflower and radix Notoginseng exhibit high centrality，indicating they were crucial component of the formula to treat of angina blood stasis syndrome.Twenty seven subgroups were discovered，four subgroups are valuable for new TCMformula design.In order to analyze potential compatibility of Chinese herbs，CONCOR analysiswas performed on subgroups to obtain network density，and provided explanations froMChinesemedicine theory.Conclusion：Scale-free network calculation is a useful method to design TCMformula for treating angina blood stasis syndrome.

Scale-free Network；Angina blood stasis syndrome；Centrality；Subgroup analysis；Ucinet

10.3969／j.issn.1673-7202.2013.09.035

863計劃課題（編號：2006AA01A122）中國中醫藥科學數據網格服務應用，負責人：崔蒙；中國中醫科學院基本科研業務費自主選題項目（編號：ZZ050305），基于支持向量機的中藥組分藥理作用預測模型的研究，負責人：雷蕾；“重大新藥創制”科技重大專項“大品種藥物IV期臨床試驗及新藥臨床試驗審評研究技術平臺”子課題-“丹紅注射液IV期臨床試驗研究”（編號：2011ZX09304-07），負責人：南景一

王忠，研究員，主要研究方向：中藥臨床藥理及療效評價，Tel：010-64014411-3308，E-mail：zhonw＠vip.sina.com