雌孕激素對孕鼠肝臟、胎盤組織FXR/BSEP受體系統表達的影響研究

張利平 劉 建 黃楠

（南充市中心醫院婦產科，四川 南充 637000）

雌孕激素對孕鼠肝臟、胎盤組織FXR/BSEP受體系統表達的影響研究

張利平 劉 建 黃楠

（南充市中心醫院婦產科，四川 南充 637000）

目的 通過測定孕酮、苯甲酸雌二醇誘發的孕鼠肝內膽汁淤積癥模型肝臟、胎盤組織中法尼醇受體（farnesoid X receptor，FXR）及膽鹽輸出泵（bile salt export pump，BSEP）的表達情況，探討雌孕激素誘導妊娠期肝內膽汁淤積癥（Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）過程中FXR和BSEP的作用機制。方法 孕15dSD大鼠60只隨機分成對照組、實驗組（A組、B組），分別給予生理鹽水，孕酮,苯甲酸雌二醇。于用藥前、用藥后測定血清中谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽酸（TBA）總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、間接膽紅素（IBIL）水平；測定胎鼠生長發育情況；H.E染色觀察肝臟、胎盤組織形態學變化，免疫組化法測定肝臟及胎盤BSEP、FXR的表達情況。結果 用藥后，實驗組各項血清生化指標明顯高于對照組水平（P＜0.05）；對照組用藥前后各項血清生化指標無明顯變化（P＞0.05）；實驗組用藥后各項血清生化指標較用藥前顯著升高（P＜0.05）實驗組胎鼠體質量、死胎數與對照組相比較有顯著差異（P＜0.05）。H.E染色觀察到A、B組孕鼠肝臟出現肝內膽汁淤積典型表現。免疫組化法檢測到，實驗組肝臟FXR表達升高，BSEP表達降低，與對照組相比差異具有顯著性（P＜0.05）。此外，在孕鼠胎盤也發現了少量FXR和BSEP的表達。結論 雌激素具有明確的誘發孕鼠肝內膽汁淤積癥的作用，孕激素也可誘導孕鼠肝內膽汁淤積癥。雌激素誘導的機制可能是通過上調肝臟FXR的表達及下調肝臟BSEP的表達來影響膽汁酸的合成與代謝，進而導致了肝內膽汁淤積的發生；孕激素引起ICP，可能因為某些孕酮代謝產物誘導了BSEP的傳輸抑制作用致膽汁酸淤積；同時孕酮代謝障礙造成非結合膽紅素增高也是引起膽汁淤積的原因之一。孕激素可以強化雌激素誘導ICP的作用。

孕鼠；膽汁淤積；血清生化指標；膽鹽輸出泵；法尼醇受體

妊娠肝內膽汁淤積癥（Intraheptic Cholestasis of Pregnancy ICP）是妊娠中晚期特有的并發癥，臨床以皮膚瘙癢和黃疸為特點，實驗室以母、兒循環及羊水高膽汁酸水平為生化特征。母體膽汁酸升高、胎盤膽汁酸轉運障礙、胎兒膽汁酸代謝異常，從而發生自發性早產、胎兒宮內窘迫、圍生兒死亡、新生兒窒息等現象[1]。ICP的病因尚不明了，目前認為與激素、遺傳、環境、免疫等有關。

ICP患者血中雌，孕激素隨孕周增高，用大鼠復制肝內膽汁淤積的動物模型發現其肝臟和胎盤上雌，孕激素受體表達增強；現已成功用大鼠復制出了ICP雌激素模型。而有關孕激素的研究還處于探索階段，孕激素代謝障礙，代謝產物的作用使膽汁酸在肝臟和胎盤淤積可導致ICP的發生；孕酮具有松弛膽囊平滑肌的作用也可能是引起淤膽的原因，但具體機制有待進一步研究。ICP患者血中孕激素水平增高與雌激素一致，在妊娠末期達180～300mmol/L。在ICP發病中它與雌激素的相互作用怎樣？目前尚無報道。近年來，研究認為ICP的發病是母體肝臟、胎盤膽汁酸轉運異常和（或）代謝過程障礙而致，是一種有關母體與胎兒體內的膽汁酸在通過肝臟、胎盤轉運和代謝過程中發生了異常而產生的“胎兒-母體疾病”（Fetal-Maternal Disease），膽酸在肝臟、胎盤的代謝紊亂可能是ICP的發病機制[1]。

法尼醇受體（farnesoid X receptor，即人的FXR；大鼠的Fxr）是一種孤兒核受體，為核受體超家族成員之一。研究發現：FXR是一種內源性的膽汁酸受體，能被生理濃度的鵝脫氧膽酸、石膽酸、脫氧膽酸激活，繼而活化或抑制相關靶基因的表達，發揮其對膽酸代謝的調節作用。FXR的主要功能為：①在膽汁酸的激活下，阻遏編碼膽固醇7α羥化酶（cholesterol 7a-hydroxylase，CYP7A1）的基因轉錄，CYP7A1是合成膽汁酸的限速酶，使膽汁酸生成減少；②激活編碼回腸膽汁酸結合蛋白（ideal bile acid binding protein，I-BABP）的基因，膽汁酸結合蛋白在回腸結合膽酸，從而抑制膽汁酸在回腸的重吸收；③促進有機陰離子轉運多肽8（organic anion transporting polypeptide，OATP8）基因的表達，增加非結合型膽鹽和有機陰離子在肝竇基側膜的攝入[2]。FXR的表達水平與血清膽酸濃度密切相關。已有雌激素對FXR的具體調節機制的研究，但目前尚未有孕激素對FXR的表達影響研究的報道。膽鹽輸出泵（bile salt export pump，即人的BSEP；大鼠的Bsep）是一種對ATP具有依賴性的膽鹽轉運器[3-7]，在高膽酸部位如肝臟、胎盤、腸、腎臟等表達。在肝臟：BSEP主要位于肝毛細膽管膜側，以微管結合囊泡的形式運輸；在胎盤，BSEP往往在合體滋養層的頂側膜上表達[3]，能轉運各種結合型膽鹽，參與膽汁的代謝和分泌。任何影響BSEP功能或數量的因素也可能影響膽酸的載體轉運過程而導致肝內膽汁淤積，如激素水平、環境改變。BSEP在肝臟、胎盤的表達與雌激素的關系已有初步研究，孕酮代謝產物可以誘導BSEP的傳輸抑制作用在國外已有動物實驗證實[4]。

因此，本實驗通過設計孕激素誘導大鼠產生ICP模型，檢測血清生化指標及觀察肝臟、胎盤的病理組織學變化同時合用雌孕激素來誘導模型來了解雌孕激素的相互作用。從而探討孕激素以及雌孕激素合用誘發ICP的機制，對ICP的發病機制作進一步探討，為最終研究清楚ICP的發病機制打開新的窗口。

1 材料與方法

1.1 動物模型制備

SD妊娠大鼠60只，隨機分成3組，每組20只。妊娠16d起，每日頸后皮下注射下列藥物，對照組注射NS（生理鹽水）2.5mL/kg，A組：注射孕酮225mg/kg，B組：注射苯甲酸雌二醇2.5mg/kg，連用5d。

1.2 標本的采集及處理

各組在用藥前及用藥后5d，分別采股靜脈血2mL，測定AST、 ALT；LP；TPA；TBIL、IBIL、DBIL。于孕鼠自然分娩一胎鼠后，以拉斷頸髓法處死母鼠，立即行剖宮產剝離盤狀的胎盤。取新鮮母面胎盤組織1cm×1cm×0.5cm，用10%多聚甲醛固定，常規石蠟切片。取下孕鼠肝臟，剪肝臟右葉同上方法做石蠟切片，HE染色，光鏡下觀察肝臟及胎盤病理變化。同時各組孕鼠剖宮產分娩后取出的肝臟和胎盤，一份以10%中性福爾馬林固定，入脫水機、包埋機進行脫水、透明、浸蠟、包埋、制成蠟塊。另外一份保存于液氮中，以備制作冰凍組織切片。通過免疫組化的方法檢測FXR及BSEP。

1.3 統計分析

所有指標數據錄入excel表格，轉SPSS8.1統計分析系統，結果以（）表示，檢驗水準取α＝0.05行雙側檢驗。

2 結 果

2.1 各組分娩胎鼠生理指標比較

A、B兩組胎鼠的平均身長、尾長、體質量均有所降低，但和對照組相比較無統計學意義。而B組與對照組體質量相比較，差異有顯著性（P＜0.05），而尾長、身長比較差異無顯著性（P＞0.05），產仔數無明顯差異，B組與對照組死胎率比較，差異有顯著性（P＜0.05）。見表1。

2.2 各組孕鼠用藥前后血清生化指標比較

2.2.1 用藥前

各組間的血清生化指標比較差異無顯著性（P＞0.05）。用藥后：A，B組與對照組相比較，血清生化指標均有顯著升高，行統計學檢驗差異具有顯著性（P＜0.05）。見表2。

表1 各組胎鼠死胎率比較（單位：只）

表2 用藥后各組孕鼠血清生化指標水平（）

表2 用藥后各組孕鼠血清生化指標水平（）

注：#分別對各指標作單因素方差分析；A、B組和對照組比較：t檢驗P＜0.05

ALTASTALPTBATBILDBILIBIL對照組47.82± 8.28 2.6± 0.7 A組44.54± 6.82 57.99± 11.49 117.89 ±15.37 17.05± 4.66 5.48± 0.73 2.98± 0.72 2.52± 0.43 F值#31.0214.4725.6230.97105.6248.1542.67 P值＜0.005＜0.05＜0.001＜0.001＜0.05＜0.005＜0.05 2.7± 0.49 B組43.08± 10.78 57.24± 11.62 110.23 ±14.42 15.29± 3.02 5.4± 21.21 2.7± 0.93 57.2± 12.03 110.22 ±14.96 15.28± 2.99 5.28± 1.27 2.76± 1.03

2.3 各組孕鼠肝臟、胎盤組織病理學改變

2.3.1 肉眼見

對照組肝臟：表面光滑，外觀色澤紅潤，邊緣銳利規整；胎盤：中央厚邊緣薄，母面呈暗紅色，胎盤小葉排列緊湊，胎兒面被半透明的羊膜覆蓋，光滑。A、B兩組肝臟腫脹，呈暗紅色，色澤灰暗，有棕黃色脂肪顆粒沉積，提示存在肝內膽汁淤積；胎盤中央部分較薄，胎盤小葉排列較松散，近胎盤邊緣白色鈣化點呈灶性分布，胎兒面羊膜混濁，光澤較暗；死胎的胎盤甚至可見母體面出血壞死灶。

2.3.2 光學顯微鏡下見

圖1 對照組孕鼠肝臟

圖2 A組孕鼠肝臟

圖3 B組孕鼠肝臟

圖4 對照組孕鼠胎盤

圖5 A組孕鼠胎盤

圖6 B組孕鼠胎盤

圖7 對照組孕鼠肝臟FXR 的表

圖8 A組孕鼠肝臟FXR 的表達

圖9 B對照組孕鼠肝臟FXR 的表達

圖10 對照組孕鼠肝臟BSEP的表達

圖11 A組孕鼠肝臟BSEP的表達

圖12 B組孕鼠肝臟BSEP的表達

圖13 對照組胎盤FXR的表達

圖14 A組胎盤FXR 的表達

圖15 B組胎盤FXR 的表達

圖16 對照組孕鼠胎盤BSEP的表達

圖17 實驗組孕鼠胎盤BSEP的表達

對照組肝臟形態結構大致正常，肝小葉完整，肝細胞結構清晰；胎盤結構正常、絨毛清晰、滋養層細胞邊界完整，無明顯增生。A、B組肝細胞腫脹，肝血竇變窄，少量細胞變性壞死，可見毛細膽管內有膽栓和毛細膽管顯影。胎盤：實驗組絨毛腫脹、增粗、間隙變窄、滋養層細胞增生、合體結節增多；近胎盤母面絨毛缺血性壞死增多，合體滋養細胞表面絨毛短少，空泡狀結構增多，呈退行性變，出現水腫（圖1～圖6）。

2.4 各組孕鼠肝臟、肝臟FXR與BSEP的表達情況

對照組孕鼠肝臟，僅僅可見少量FXR的表達，而各試驗組肝臟中則檢測到大量FXR的表達；各組孕鼠肝臟中均檢測到少量BSEP的表達；在對照組孕鼠肝臟，可檢測到較多量的BSEP表達；而試驗組肝臟僅僅可見微量BSEP的表達，甚至陰性表達。對照組孕鼠胎盤幾乎無明顯染色，即FXR僅有少量至微量表達，實驗組孕鼠胎盤：FXR呈輕度陽性表達，主要表達于終末絨毛的滋養層細胞胞質內，各組表達差異不大。對照組孕鼠胎盤上存在少量的BSEP陽性表達，主要表達于絨毛滋養層細胞的頂側面；試驗組孕鼠胎盤BSEP的表達極少甚至陰性表達。見表3和圖7～圖17。

表3 各組孕鼠肝臟FXR、BSEP表達的 值比較（）

表3 各組孕鼠肝臟FXR、BSEP表達的 值比較（）

注：#分別對各指標作單因素方差分析，得出統計量。A、B組指標和對照組作比較：t檢驗P＜0.05

FXRBSEP對照組2.459±0.3431.935±0.346 A組2.592±0.3841.682±0.212 B組2.623±0.34261.635±0.394 F值#3.2353.184 P值0.01250.0169

3 討 論

ICP的病因和發病機制還不清楚，研究證明與遺傳、環境、激素水平增高等有關。以前大量研究了雌激素與ICP發病的關系。在近年的研究中，孕激素比雌激素似乎更引人注意。研究認為ICP的發生與妊娠血中孕激素水平過高或是對孕激素過于敏感有關。發病機制可能為：①孕酮代謝異常；a.代謝產物阻礙膽紅素與葡萄糖醛酸結合后分泌到微膽管，引起血中非結合型膽紅素濃度升高發病；b.硫酸化代謝產物大量增加，使肝臟相應的轉運系統達到飽和，膽汁分泌硫化產物障礙而發病，這種典型的孕酮硫酸化代謝模式似乎是因ICP引起的；②孕激素可降低膽管膜Na+-K+-ATP酶的活性，減少酶依賴性的膽鹽轉運；③孕激素代謝改變可能發生載體競爭性抑制作用而導致膽汁淤積；④可以增加膽管樹的通透性，使膽汁酸等有機陰離子返流增加；⑤可引起細胞膜流動性下降，阻礙載體移動；⑥引起肝細胞膜脂質成分異常，影響膽汁分泌或使膽汁回流增加，產生肝內膽汁淤積癥的病理生理改變。

孕酮在肝內還原為孕烯醇酮和孕烷二醇，形成3α/β、5α/β四種同分異構體，并進一步羥基化及與葡萄糖醛酸或硫酸結合。ICP患者與正常孕婦相比：血漿和尿中孕酮的葡萄醛酸代謝物仍正常，但硫酸鹽代謝物顯著性增加，而糞和膽汁中排泄減少。分娩后硫酸孕酮代謝物迅速從血清中消失。此外，尿中雙結合孕酮代謝物5α-孕烷-3α，20α-二醇-3-硫酸鹽和20-N-乙酰葡萄糖胺（20-N-acetylgluc osaminide）也增高。由病毒性肝炎引起膽汁瘀積的孕婦未見這些變化，因此血漿中硫酸化類固醇增加及3α/3β的比例不同是ICP的一個特征。該變化早于臨床診斷，可能是早期診斷ICP的最敏感和特異參數，具有病因學參考價值。

孕酮誘導ICP的機制尚待進一步研究。推測可能是：孕激素的某個代謝產物或在代謝過程中產生的某個蛋白具有影響與膽汁淤積癥發病有關的基因的調控，或是使這些基因產生缺失或移位等突變，從而導致肝內轉運蛋白系統的異常，最終導致了肝內膽汁淤積。

肝臟對膽汁酸鹽和其他一些有機陰離子的攝取和分泌，是由位于肝細胞膜和膽管上皮細胞膜上的特殊轉運蛋白介導的。位于肝細胞毛細膽管膜上的膽鹽輸出泵（即人的BSEP，鼠的bsep），是膽鹽分泌的主要轉運器，而結合輸出泵（即人的MRP2，鼠的mrp2），則分泌多價陰離子復合物；此外，人多藥賴藥基因（MDR3）編碼的P糖蛋白，也參與了肝細胞毛細膽管膜側磷脂的分泌[5]。在雌激素誘導的膽汁淤積動物模型中發現鈉/牛磺膽酸轉運多肽（NTCP）、有機陰離子轉運多肽（OATP）、多藥耐藥相關蛋白（MRP2）、膽鹽輸出泵（BSEP）在轉錄水平均降低；孕激素引起非結合膽紅素（UCB）增高，Pascolo等用3H標記非結合膽紅素（UCB）研究其在人滋養細胞BeWo細胞的轉運機制發現UCB從胎兒循環吸收后借助多藥耐藥相關蛋白（MRPs）的作用排泄到母體血液循環中。UCB的異常升高使多藥耐藥相關蛋白（MRP2）、膽鹽輸出泵（BSEP）水平降低，從而引起膽酸的攝取、轉運、分泌障礙。

FXR可促進小分子異源二聚體伴侶（SHP-1）的表達，而SHP-1與肝受體同源物-1（LRH-1）結合后，可抑制LRH-1的轉錄激活功能，使膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1）基因的轉錄受到抑制，最終導致CYP7A1表達的降低，實現了膽汁酸代謝的自我反饋調節。FXR和視黃醇X受體（retinoid X receptor，RXR）結合形成異源二聚體，再結合到相應的DNA反應元件IR1（間隔一個核苷酸的反向重復序列）上，阻止LXR（α型肝臟X受體）與DR4的結合，也可抑制CYP7A1的表達。此外，FXR在膽酸的激活下，還可調節ATP結合位點（ATP-binding cassette，ABC）轉運蛋白的表達，如BSEP、MRP2、MRP3等等，從而增加非膽鹽依賴的膽汁酸排泄。動物實驗也發現，FXR激動劑可以上調膽鹽輸出泵BSEP的表達，促進膽鹽的排出。克隆人BSEP基因ABCB11，發現其啟動子區順序含有反轉重復順序IR-1，即它含有FXR的結合位點；用基因敲除技術處理的FXR/RXR缺失的小鼠發現BSEP的表達非常低，說明這種轉錄幾乎都是FXR依賴性的。由此可見，法尼醇受體FXR具有調節多種核受體表達水平的作用，在膽固醇、膽汁酸代謝中發揮重要作用，任何影響其數量及功能的因素都可能會導致膽汁的合成與代謝發生改變，甚至導致膽汁淤積。

實驗結果表明，實驗組FXR的表達增加明顯，而對照組FXR呈現一般水平的表達。研究發現，膽汁酸可作為配體激活FXR，促進FXR的轉錄。而FXR可通過多種孤兒核受體的作用，促進或抑止相關基因的活性，改變膽酸代謝相關蛋白質的表達，最終導致體內膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1）降低，從而實現了膽汁酸代謝的自我反饋調節。孕激素本身不能作用于FXR，但本次實驗仍見孕激素組FXR表達增強，可能是某個孕激素代謝產物的作用，還有待進一步研究。

本次實驗還提示：雌、孕激素誘導了孕鼠肝內膽汁淤積時，孕鼠肝臟膽管細胞膜側BSEP的表達降低。可能是雌激素，孕酮代謝產物及高濃度血清膽酸抑制了BSEP啟動子的活性，導致BSEP表達降低；也可能是高表達的FXR反而抑制了BSEP的表達。用蟲熒光素酶受體基因分析發現，膽鹽、FXR可以濃度依賴的方式調節BSEP基因啟動子，如FXR突變，則可強烈抑制對BSEP基因的誘導[3]說明FXR、膽酸在不同濃度下可以影響到BSEP的表達。

因此，在肝臟，膽汁酸轉運存在著由激素/或激素代謝產物-膽汁酸-FXR核受體介導的精細調節。如能夠設法通過干預這一過程，調節FXR的表達，增強BSEP啟動子的活性，或者通過增加轉運囊泡從高爾基體向膽管細胞膜側的蛋白轉運，就可以通過核受體超家族的介導，實現對肝臟膽酸代謝的調節。

本研究還顯示，在孕鼠胎盤上存在著少量FXR和BSEP的陽性表達，主要位于滋養細胞的頂側面，說明FXR和BSEP在胎盤上參與了膽酸從胎兒向母體側的轉運，其對膽酸代謝的調節過程可能與肝臟對膽酸的調節機制類似。除此之外，還發現，在鼠及人類胎盤上還存在有其它多種膽酸轉運蛋白的表達，如OATP、MDR3等在胎盤上也出現不同程度的表達，這些轉運蛋白同樣參與了膽酸在合體滋養層基側和頂側面的轉運，FXR在膽酸的激活下也可以調節胎盤OATP、MDR3的基因轉錄及表達，從而增加膽酸的轉運，使血清膽酸降低。但Arrese進一步研究發現，膽淤孕鼠的胎鼠及新生鼠肝細胞對膽汁酸的攝取與對照組無差別，肝基底膜Ntcp及鈉非依賴性有機陰離子轉運多肽（OATP）的表達和功能不受影響，推測胎鼠血膽汁酸升高的程度不足以引起Ntcp及Oatp基因下調，認為可能存在其他因素影響肝小管膜對膽汁酸的分泌，如激素水平的變化導致胎鼠肝臟膽汁酸代謝異常。

當孕婦血清膽酸濃度輕微增加時，激活了胎盤FXR對靶基因的調節及改變相關蛋白的表達，如誘導BSEP大量產生而增加胎兒膽酸向母體側的轉運，維持了胎兒體內正常膽酸水平；而血清高濃度膽酸時，胎盤內出現膽汁淤積，滋養層細胞腫脹和絨毛間隙水腫[6]，胎盤血流灌注及供氧急劇減少，可能導致FXR對膽酸代謝的調節機制發生改變，使母兒間正常的跨滋養層膽汁酸代謝受損，引起胎兒體內膽汁酸濃度增加和胎兒預后不良。

綜上所述，在正常妊娠時，輕微增加的膽酸誘導了FXR的適量表達，通過正反饋刺激BSEP分泌增加，排出膽酸而不發生膽汁淤積；而在ICP時，血中高雌，孕激素水平和高濃度膽酸誘導了肝臟、胎盤FXR的大量表達，而相反地BSEP的表達卻有所降低。結合FXR對體內膽酸轉運相關蛋白的調節機制分析，可能是由于血中高性激素水平和高濃度膽酸誘導大量表達的FXR反而抑制了BSEP的分泌，使膽酸代謝發生改變，結果導致膽汁淤積。已有研究表明，對ICP患者應用FXR的高效激動劑（如GW4064），則可增強FXR對膽酸代謝的調節作用[7]。因此，如果能進一步探討FXR對BSEP的負反饋調節機制，有助于研究清楚在妊娠期高性激素環境下膽酸代謝的詳細機制和ICP的發病原因。

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The Expression of Hepatocellular/placenta FXR and BSEP in Pregnant Rats with Progesterone/ Estradiol Benzoate Induced

ZHANG Li-ping, LIU Jian, HUANG Nan
(Department of Obstetrics and Gynaecology, Nanchong Central Hospital, Nanchong 63700, China)

Objective To study the expression level of FXR and BSEP in hepatocellular/placental tissue in late pregnancy rats with progesterone and or estradiol benzoate （EB）induced. Methods 60 SD rats pregnant for 15 days were randomly divided Into four group: control group, group A, group B. given the subcutaneously injection of estradiol benzoate（EB）, progesterone or appropriate volume of NS for 5 days. In control group, the rats were given NS, In group A, the rats were given progesterone; In group B, the rats were given EB; venous blood was sampled for the measurement of serum ALT, AST, ALP, TBA, TBIL, DBIL, IBIL level for twice（before given medication, before delivery）.Liver and placenta were taken for histological analysis with light microscope by H&E staining after delivery and the physiological index of the fetal rats has entering into statistic. The expression of FXR/BSEP in liver and placenta was analyzed by immunohistochemical method（SP）.Results The serum levels of ALT, AST, ALP, TBA, TBIL, DBIL, IBIL in the experiment group rats increased significantly（P＜0.05）and control group had no changes（P＞0.05）.The physical indexs of fetal rats were analyzed, and results indicated that control group was better than experiment group（P＜0.05）. In group A, B, there are obvious histopathological changes in liver indicated that intrahepatic cholestasis was induced by EB In pregnant rats. In experiment group, the degrees of FXR in the liver were significantly higher（P＜0.05）; but the BSEP were lower （P＜0.05）contrast with control group. In placenta, existed the expression of FXR /BSEP too. Conclusion Estradiol benzoate is the best candidate for inducing animal model of ICP, progesterone too. The augment of FXR expression in liver and down-regulating of BSEP by estrogen or progesterone may be the pathogenesis of intrahepatic homeostasis for pregnancy rats. Several progesterone metabolites are able to induce transinhibition of BSEP and the subsequent trans-inhibition of BSEP and thesubsequent toxicity induced by the accumulation of BAs, which may play a role in the etiopathogenesis of ICP. Progesterone metabolism disorder may cause concentration of UCB raised, may be involved in the aetiology of ICP, Progesterone can reinforcement action of estradiol benzoate.

Pregnant Rat; Intrahepatic Cholestasis; Bile salt export pump（BSEP）; Farnesoid X receptor（FXR）; Serum chemistries

R714.25

B

1671-8194（2013）27-0009-04