多西他賽或培美曲賽聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌的臨床對照研究

閆 春 于進彩 張傳濤 郭成業* 王大志 李德愛

（青島市市立醫院，山東 青島 266071）

多西他賽或培美曲賽聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌的臨床對照研究

閆 春 于進彩 張傳濤 郭成業* 王大志 李德愛

（青島市市立醫院，山東 青島 266071）

目的 觀察多西他賽聯合方案（多西他賽+順鉑）和培美曲賽聯合方案（培美曲賽+順鉑）對初治的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的療效和毒副作用。方法 57例晚期NSCLC隨機分成他賽聯合組和培美曲賽組，入選患者接受≥4個周期化療，比較兩組不同化療方案的近期療效和毒副作用及1年的生存率。結果 多西他賽聯合組和培美曲賽聯合組近期療效的有效率分別為34.4%、32.1%，兩組中位生存期分別為8.9和9.3個月，1年生存率分別為28.4%和31.5%。兩組差異均無統計學意義，P＞0.05。毒副作用主要表現在血液和消化道反應，對癥處理均可恢復或耐受。結論 多西他賽聯合方案和培美曲賽聯合方案對晚期NSCLC均有較好的臨床療效，化療毒副作用主要表現在血液和消化道反應，但均可耐受或恢復。故兩種化療方案均可作為晚期NSCLC的一線治療方案。

非小細胞肺癌；順鉑；多西他賽；培美曲賽；臨床觀察研究

肺癌是癌癥死亡的主要原因之一。約80%肺癌通常為非小細胞肺癌患者，通常多數已為晚期，喪失了根治性手術的時機。若不治療中位生存時間為4～5個月，一年生存率不足10%[1]。隨著新藥的不斷出現，非小細胞肺癌 （Non-small cell lung cancer，NSCLC）的治療效果得到了較大幅度的提高，以化療為主的綜合治療在晚期NSCLC治療中占有重要地位[2]。采用完全隨機法分組來比較多西他賽（Docetaxel）聯合順鉑 （DOC+DDP）和培美曲塞（Pemetrexed）聯合順鉑 （Pemetrexed+ DDP）兩種不同化療方案治療57例晚期NSCLC患者連續化療4周期的近期療效、毒副作用和1年生存率。

1 對象與方法

1.1 病例選擇及一般資料

選取青島市市立醫院2005年4月1日至2010年5月10日NSCLC患者65例，經病理組織學及細胞學證實為初治晚期（ⅢB～Ⅳ期），采用隨機數字表法，完全隨機法將患者隨機分為多西他賽（Docetaxel）聯合組和培美曲塞（Pemetrexed）聯合組。全部患者均為初治且連續使用4個周期同樣方案的化療，化療2個周期結束后評價，除了病情進展改用別的化療方案外，其余均按原方案再鞏固化療2個周期，最后完成分組治療病例共計57例，其余3例因經濟困難退出，3例依從性差，未按方案接受治療，2例失訪。分組情況如下：多西他賽（Docetaxel）聯合組共29例。年齡38～73歲，中位年齡53歲。女11例，男20例。Ⅳ期10例，ⅢB期19例。腺癌11例，鱗癌18例。培美曲塞（Pemetrexed）聯合組共28例，年齡36～75歲，中位年齡54歲。女9例，男19例。Ⅳ期8例，ⅢB期20例。腺癌12例，鱗癌16例。所有患者預計生存時間＞90d，接受化療前的PS評分為0～2。兩組患者的基本臨床資料差異無顯著性。化療前血常規、肝腎功能及心電圖均正常。所有患者均有X線或CT等可測量的客觀觀察指標，可以評價近期療效。門診隨訪或電話隨訪。

1.2 治療方法

培美曲塞（Pemetrexed）聯合組方案：培美曲塞（Pemetrexed）500mg/m2溶入生理鹽水100mL，快速靜脈滴注10min，第1天，順鉑75mg/m2靜脈點滴分3d進行。多西他賽（Docetaxel）聯合組方案:多西他賽（Docetaxel）60mg/m2溶入生理鹽水100mL中，靜脈滴注1 h。第1天順鉑75mg/m2靜脈點滴，分3d進行。使用多西他賽（Docetaxel）前一日開始口服地塞米松8 mg，每12 h時一次，連用5天。培美曲塞治療過程中必須補充葉酸和維生素B12。葉酸的補充方法為：治療開始前7 d中至少口服5 d，整個用藥周期內應連續服用，直至末次用藥結束后21 d停止。葉酸劑量為每天350～1000 μg，維生素B12補充方法為首次治療開始前1周內肌注維生素B121000μg，治療過程中每3個周期即每9周肌注1次。培美曲塞（Pemetrexed）治療前1至治療后次日應口服地塞米松4 mg，一日兩次，以減少皮疹發生。化療期間給予恩丹西酮預防嘔吐，化療后每周復查血常規2次，治療中出現骨髓抑制時給予粒細胞集落刺激因子支持，兩種化療方案均為2 1d重復1次。開始入選65例患者均為初治化療2個周期結束后評價，除了病情進展改用別的化療方案外，其余均按原方案再鞏固化療2個周期，最后完成分組治療病例共計57例，均為初治且連續使用4個周期同樣方案的化療。

1.3 療效評價標準

療效評價參照世界衛生組織（WHO）抗癌藥物療效的評價標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）及進展（PD）。有效率=（完全緩解（CR）+部分緩解（PR））/總例數。化療不良反應參照世界衛生組織（WHO1998年）化療藥物急性或亞急性毒性反應的評價標準分成0～Ⅳ度。1年生存率=患者自接受化療開始到1年時的存活患者數/總化療患者數。

1.4 統計學方法

采用SPSS12.0軟件進行數據處理，有效率及毒副作用用χ2檢驗，K-M計算生存率，Logrank和NewStudent法行顯著性檢驗。檢驗水準a=0.05。

2 結 果

2.1 近期療效

所有的患者在完成2個周期化療后開始評價療效。多西他賽（Docetaxel）聯合組和培美曲塞（Pemetrexed）聯合組的近期有效率（CR +PR）分別為34.4%（10/29）和32.1%（9/28），差異無統計學意義，P＞0.05。

2.2 生存情況分析

多西他賽（Docetaxel）聯合組和培美曲塞（Pemetrexed）聯合組患者的中位生存期分別為8.9和9.3個月，1年生存率分別為28.4%和31.5%。兩組生存情況的比較差異無統計學意義，P＞0.05（表1）。

表1 兩組近期療效的比較[例（%）]

2.3 毒副作用

兩組的毒副作用主要表現為血液毒性和消化道反應。其中Ⅲ和Ⅳ度不良反應兩組有統計學差異的為白細胞減少和脫發。白細胞減少Ⅲ和Ⅳ度數據為，多西他賽（Docetaxel）聯合組為24.1%（7/29），培美曲塞（Pemetrexed）聯合組3.6%（1/28），P＜0.05。脫發Ⅲ和Ⅳ度數據為，多西他賽（Docetaxel）聯合組為13.8%（4/29），培美曲塞（Pemetrexed）聯合組0%（0/28），P＜0.05。不良反應具體數據見表2。

表2 兩組患者毒副作用比較（例）

3 討 論

本組資料顯示:對初治晚期非小細胞肺癌培美曲塞（Pemetrexed）聯合組方案的有效率為32.1%，多西他賽（Docetaxel）聯合組方案的有效率為34.4%。接受多西他賽（Docetaxel）聯合組和培美曲塞（Pemetrexed）聯合組方案化療的初治晚期非小細胞肺癌患者，兩組近期療效的有效率和1年生存率比較均顯示無統計學意義，1年生存率分別為28.4%、31.5%，P＞0.05。目前認為，鉑類藥物（如卡鉑或順鉑）與第三代細胞毒性藥物（如長春瑞濱、多西他賽（Docetaxel）、吉西他濱、培美曲塞（Pemetrexed））聯合應用能夠提高生活質量，改善癥狀，延長患者生存時間[3-4]。培美曲塞（Pemetrexed）是一種多靶點抗葉酸劑，它通過干擾細胞增殖過程中必須的葉酸依賴性代謝過程而發揮作用。體外試驗顯示，可以抑制胸甘酸合成酶、二氫葉酸還原酶、甘氨酰胺核苷甲酰基轉移酶等葉酸依賴性酶，這些酶參與胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成的整個過程[5]。鉑類藥物（如卡鉑或順鉑）與長春瑞濱、多西他賽（Docetaxel）、吉西他濱、培美曲塞（Pemetrexed）聯合應用治療方案對30%～40%的患者生存時間可達1年。

有研究顯示培美曲塞（Pemetrexed）與順鉑聯合治療具有協同和疊加作用，兩藥聯用治療非小細胞肺癌有效率為39%，其機制可能為增強順鉑與DNA嵌合的穩定性以及抑制順鉑損傷后DNA的修復，同時促進順鉑與DNA的結合[6]。培美曲塞（Pemetrexed）單藥治療非小細胞肺癌的有效率為23%。多西他賽（Docetaxel）通過干擾細胞有絲分裂和分裂間期細胞功能所必需的微管網絡而起抗腫瘤作用，為紫杉醇類抗腫瘤藥。微管與多西他賽（Docetaxel）的結合不改變原絲的數目。多西他賽（Docetaxel）可與游離的微管蛋白結合，同時抑制其解聚，導致喪失了正常功能的微管束的產生和微管的固定，促進微管蛋白裝配成穩定的微管，從而抑制細胞的有絲分裂。目前臨床應用的大多數紡錘體毒性藥物在這一點上不同[7-9]，從而阻止了腫瘤細胞的增殖。多西他賽（Docetaxel）與順鉑聯合應用也同樣具有協同和疊加作用，兩藥聯用治療非小細胞肺癌的有效率為25%～35%，單藥治療非小細胞肺癌的有效率為26%。這與Smit等[10]分別用標準紫杉醇+順鉑（DDP）、多西他賽（Docetaxel）+順鉑（DDP）、培美曲塞（Pemetrexed）+順鉑（DDP）和高劑量紫杉醇+卡鉑4種方案治療1 207例晚期非小細胞肺癌患者的療效相等的結果基本一致。在骨髓抑制方面白細胞減少是多西他賽（Docetaxel）的劑量限制性毒性，多西他賽（Docetaxel）聯合組的Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少發生率也明顯高于培美曲塞（Pemetrexed）聯合組，但兩組的Ⅲ～Ⅳ度血小板下降發生率無明顯差異，總體上，毒副作用方面，兩組均以骨髓抑制和消化道反應為主。在脫發方面培美曲塞（Pemetrexed）聯合組低于多西他賽（Docetaxel）聯合組，其他方面如肝腎功能損害、嘔吐、惡心的發生率兩組相似。盡管培美曲塞（Pemetrexed）聯合組方案和多西他賽（Docetaxel）聯合組方案均以骨髓抑制及消化道反應為主，在本組臨床資料的對比觀察中，應用止吐藥治療和集落刺激因子后均能保障化療的順利進行。

本研究顯示，培美曲塞（Pemetrexed）聯合順鉑方案和多西他賽（Docetaxel）聯合順鉑方案均可作為晚期非小細胞肺癌的一線治療方案，均是晚期非小細胞肺癌初治患者較好的化療方案，且化療的藥物不良反應反應均能耐受。

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Controlled Clinical Studies of Docetaxel-cisplatin Regimen and Pemetrexed-cisplatin Regimen as Original Chemotherapy for Advanced Non-small Cell Lung Cancer

YAN Chun, YU Jin-cai, ZHANG Chuan-tao, GUO Cheng-ye, WANG Da-zhi, LI De-ai
(Qingdao Municipal Hospital, Qingdao 266071, China)

Objective To investigate the efficacy and toxicity of docetaxel -cisplatin regimen and pemetrexed-cisplatin regimen on advanced non-small cell lung cancer. Methods 57 patients with advanced non-small cell lung cancer were divided into the docetaxel-cisplatin and the pemetrexed-cisplatin groups randomly. All the patients accepted intravenous chemotherapy and preponderated over 4 cycles. A clinical observation on short term effectiveness adverse effects and the 1-year survival rate was per-formed in two groups. Results The short term effective rates in the docetaxel-cisplatin group and pemetrexedcisplatin group were 34.4%、32.1%, respectively. The median survival time was 8.9 and 9.3months, respectively. The 1-year survival rate was 28.4%、31.5% respectively. The short term effectiveness and the 1-year survival state in two groups had no statisti-cally significant difference (P＞0.05). In the adverse effects of the treatment, the major cytotoxicity was leukopenia and Nausea/Vomiting in the two groups, which were tolerable. Conclusions Both docetaxelcisplatin and pemetrexed-cisplatin regimen for advanced non-small cell lung cancer are ef-fective. The side effects of the two regimens are different but all the ad-verse reactions are tolerable. They can become the original chemotherapy for advanced

Non-small cell lung cancer; Cisplatin; Docetaxel; Pemetrexed; Chemotherapy

R734.2

B

1671-8194（2013）27-0034-03

*通訊作者：E-mail ：chengye-guo @126.com