正交試驗法優選復方阿莫西林包合物工藝條件

唐聞濤黎文藝謝新英陳明德

（1 廣東省珠海市香洲區灣仔社區衛生服務中心， 廣東 珠海 519030；2 廣東省珠海市香洲區人民醫院，廣東 珠海 519000）

正交試驗法優選復方阿莫西林包合物工藝條件

唐聞濤1黎文藝2謝新英1陳明德1

（1 廣東省珠海市香洲區灣仔社區衛生服務中心， 廣東 珠海 519030；2 廣東省珠海市香洲區人民醫院，廣東 珠海 519000）

目的優選復方阿莫西β-環糊精包合物的最佳制備工藝。方法以主藥與β-環糊精的摩爾投料比、包合溫度、攪拌時間為考察因素，包合率為指標，采用正交試驗法優選復方阿莫西林包合的最佳工藝。結果復方阿莫西林最佳提取工藝的摩爾投料比為1∶1，包合溫度為20°C，攪拌時間為120min，包合次數為3次。結論該包合物工藝條件簡便可靠，質量可控，對進一步工藝開發有較好的參考價值。

復方阿莫西林；β-環糊精；包合物；正交試驗

自從20世紀90年代世界胃腸病學會推薦應用三聯14d療法根除幽門螺旋桿菌以來，出現其副作用高達30%且依以性差的特點[1]。近年來，我中心臨床醫師使用經驗方復方阿莫西林（處方由阿莫西林、呋喃唑酮、雷尼替丁組成）治療慢性胃潰瘍患者，療效顯著且副作用輕微，臨床用量參照《新編藥物學》第15版，各組分最佳比例為：阿莫西林：呋喃唑酮：雷尼替丁=5∶1∶1[2,3]，但患者服藥依從性差。為了延長復方阿莫西林在胃內的滯留時間，提高幽門螺旋桿菌的消除率，達到增強藥效，減少藥物耐藥性，提高患者服藥依從性，筆者采用研磨法優將復方阿莫西林β-環糊精最佳包合工藝進行初步探討。

環糊精（簡稱CD）系環糊精聚糖轉位酶作用于淀粉后經水解環合而成的產物。為水溶性、非還原性的白色結晶粉沫，常見的有α、β、γ三種，分別由6、7、8個葡萄糖分子構成。見圖1。

圖1 β-環糊精

β-CD呈筒狀結構，其兩端與外部為親水性，而筒的內部為疏水性，借范德華力將一些大小和形狀合適的藥物分子（如鹵素、揮發油等）包含于環狀結構中，形成超微囊狀包合物外層的大分子（如β-CD、膽酸、淀粉、纖維素等）稱為“主分子”，被包合于主分子之內的小分子物質稱為“客分子”。其中以β-CD在水中溶解度最小，最易從水中析出結晶，故最為常用。β-環糊精包合的作用：①可增加藥物的溶解度，如薄荷油、桉葉油的β-CD包合物，其溶解度可增加30倍；②增加藥物的穩定性，特別是一些易氧化、水解、揮發的藥物形成包合物后，藥物分子得到保護；③液體藥物粉末化，便于加工成其他劑型，如紅花油、牡荊油β-CD包合物均呈粉末狀；④減少刺激性，降低毒副作用，如5-氟尿嘧啶與β-CD包合后可基本惡心、嘔吐狀等反應；⑤掩蓋不良氣味，如大蒜油包合物可掩蓋大蒜的嗅味；⑥可調節釋藥速度，提高生物利用度[4]。

1 儀器與試劑

800B臺式離心機（上海安亭儀器廠）；JB-2型恒溫磁力攪拌器（上海新涇儀器有限公司）；UV-2401型紫外分光光度計（日本島津）；XW-80型旋渦混合器（上海醫科大學儀器廠）；1100型高效液相色譜儀（美國HP公司）；CKS倒置顯微鏡（日本OLXMPUS公司）；Rs-232型精密電子天平（上海恒平科學儀器公司）；阿莫西林、呋喃唑酮、雷尼替丁均為分析純β-環糊精（味精總廠產品）。

2 方法與結果

2.1 考察指標

復方阿莫西林包合率%=包合物中阿莫西林/投藥量×100%。

2.2 線性關系考察

色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠；流動相：磷酸鹽緩沖液（pH=5.0）-乙晴（97.5∶2.5）；檢測波長：254nm；柱溫：室溫；進樣量：20μL；流速：1mL/min，精密稱取復方阿莫西林50.26mg，置于50mL容量瓶中，用流動相制成每1mL含0.1mg的溶液，搖勻；精密吸取上述對照品溶液1、2、3、4、5 mL，分別置于10mL容量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻；分別進樣20μL，以峰面積（Y）對濃度（C）繪制標準曲線，得回歸方程為Y=5.582C+5.278 （r=0.9998），可見，復方阿莫西林在0.2001～0.5026mg/mL范圍內呈線性關系。

2.3 技術路線

取β-環糊精加適量蒸溜水，在磁力攪拌器上加熱至80°С，溶解后攪拌到室溫，分別加入阿莫西林、呋喃唑酮、雷尼替丁（比例為5∶1∶1），攪拌2h，制得的包合物溶液置冰箱中冷藏12h，再抽濾并洗滌，所得沉淀物于60°С干燥，即得復方阿莫西林β-環糊精包合物。

2.4 包合物工藝條件篩選

2.4.1 因素水平選擇

根據“2.1”項下試驗結果，選擇主藥與β-環糊精的投料比、包合溫度、攪拌時間為考察因素，選用L9（34）進行正交試驗[5,6.7]，因素水平見表1。

表1 因素水平表

2.4.2 評價指標

以復方阿莫西林包合率為指標、按照“2.1”技術路線操作，求出包合物的百分率，百分率越大，包合就越好。

2.4.3 正交試驗結果見表2，方差結果見表3。

表2 正交實驗表及實驗結果

由表2、表3可知，各因素水平對實驗結果都有一定的影響，水平優劣依次為A3＞A2＞A1，B3＞B2＞B1，C2＞C1＞C3。因素主次為A＞B＞C，包合物的最佳工藝條件下為A3B3C2。

2.4.4 加樣回收率測定

精密稱取復方阿莫西林供試品6份，分別加入精密稱取的對照品阿莫西林，再按“2.2”項下方法制備樣品液，分別精密量取20μL注入色譜儀，計算阿莫西林的回收率，結果見表4。

表3 方差分析

表4 阿莫西林回收率試驗結果（n=6）

2.5 包合物的驗證試驗

選用顯微鏡法。觀察到含藥的包合物和β-環糊精形狀不同，主要是。晶格排列發生變化所致。

4 討 論

由于阿莫西林水解率隨溫度升高而加速，因此，在包合過程中，我們采用的包合溫度較低、攪拌時間也較短，以防止阿莫西林水解[4]。

β-環糊精口服無毒，且可作為碳水化合物易被人體吸收。還特有無頂園錐體狀空腔結構，易與藥物分子形成復合物，在醫藥上的應用就充分體現出其出色的“包埋”作用，防止藥物揮發、水解，增加溶解度，提高生物利用度，提高藥效，降低藥物刺激性、毒性，掩蓋無良氣味，制成顆粒劑、片劑、膠囊劑等[5-6]。

實驗中，包合物溶液置冰箱中冷藏12h，原因是β-環糊精在包合過程中沒有完全被利用，而β-環糊精的飽和水溶液在溫度降低時，β-環糊精會慢慢析出晶體，抽濾并洗滌目的是使未包合的β-環糊精部分溶解，從而提高包合物的純度。

從試驗得出，復方阿莫西林β-環糊精包合物的最佳包合條件為：復方阿莫西林與β-環糊精的摩爾比例為1∶1，包合溫度為25°С，攪拌時間為2h，本實驗采用研磨法制備復方阿莫西林β-環糊精包合物，普遍、通用，工藝簡單，重現性好，具有推廣應用。

[1] 蕭樹東.消化系疾病基礎與臨床進展[M].上海:上海科學技術文獻出版社,2005:135.

[2] 朱盛山.藥物新劑型[M].北京:化學工業出版社,2003:36-95.

[3] 師磊,王芳,魏耀周,等.四聯短程療法治療消化性潰瘍120例[J].臨床軍醫雜志,2001,29(3):40-41.

[4] 屠錫德,陳鈞壽,朱家璧.藥劑學[M].北京:人民衛生出版社,2002: 366-382.

[5] 李海英,楊帆.正交試驗優選復方草豆蔻合劑提取工藝[J].中國醫藥指南,2012,10(3):477-479.

[6] 陳中文.田丹滴丸的成型工藝研究[J].中國醫藥指南,2012, 10(12):418-420.

[7] Xu XL,Zhang ZR,He ZX.Srudy on preparation of betacyclodextrin inclusion complex of volatile oil in xiongdan xiaoyan capsules[J].Zhongguo Zhong Yao Za Zhi,2004,29(7):644-646.

R978.1

B

1671-8194（2013）16-0112-02

珠海市醫學科研基金立項課題（編號：2006009）