前列腺素E1 對經皮冠脈介入術后造影劑誘導的急性腎損傷的預防

侯冬子 謝志輝 許云耀

造影劑誘導的急性腎損傷（CI-AKI）是冠脈介入手術的常見并發癥，它可延長患者的住院時間、增加住院費用和增加病死率,從而增重社會醫療負擔[1-2]。CI-AKI的發生和腎功能不全、造影劑劑量等多因素有關。腎功能不全患者行冠脈介入診療術后CI-AKI發生率高達 12%[3]，為進一步降低腎功能不全患者CIAKI發生風險已成為目前研究的熱點。

為了減少CI-AKI的發生，許多預防性措施已被報道,但尚無統一結論。因此，有必要尋找一種有效的措施預防CI-AKI的發生。以往研究表明，在已經存在腎功能受損的前提下，給予造影劑時腎前列腺素的產生不正常，而在隨后的數個時間段也會產生腎前列腺素。適量的腎前列腺素有可能抵消造影劑導致的腎血管收縮以及選擇性的腎小管上皮細胞的毒性作用，否則會引起短暫的急性腎衰竭。因此，本研究旨在探討前列腺素E1（PGE1）對經皮冠脈介入術（PCI）后造影劑誘導的急性腎損傷（CI-AKI）的預防作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續入選 2012 年 1～12 月在梅縣人民醫院心內科住院擬行PCI術的 130 例慢性腎功能不全患者（血清肌≥1.5 mg/dL），入選標準：具有上述介入治療指征，預計術后住院 2 d以上；排除標準：（1）需要長期腹膜或血液透析、曾行腎臟移植；（2）1 周前或PCI后需使用二甲雙胍、非甾體類抗炎藥物（NSAIDS）、氨基糖苷類、乙酰半胱氨酸的患者；（3）PCI前 2 周內有對比劑接觸史；（4）具有前列腺素禁忌證。所有患者均簽署知情同意。本研究獲得研究倫理會批準。

1.2 研究方法 （1）使用雙盲、隨機和前瞻性的研究方法，患者隨機分配到安慰劑組或 3 個PGE1 治療組中；第 1 組，安慰劑；第 2 組，10 ng/（kg·min） PGE1；第 3 組，20 ng/（kg·min）PGE1；第 4 組，40 ng/（kg·min） PGE1。給予造影劑前（60±30）min，注入安慰劑或PGE1，持續時間總計 6 h。在整個研究過程中記錄伴隨藥物，在試驗期間，禁止使用新的藥物，因為這些藥物有可能迅速改變腎功能，比如血管緊張素轉換酶抑制劑、非類固醇類抗炎藥物或者氨基糖苷類藥物。（2）住院期間治療:所有患者均使用非離子型低滲對比劑（碘必樂或者優維顯），PCI術前及術后使用 0.9%的生理鹽水按約 1 mL/kg/h的速度水化 6～12 h。重度心功能不全者速度減半。由主管醫生根據指南推薦及病情特點決定住院期間藥物的使用。（3）觀察指標的收集：在患者行PCI術前抽取血標本檢查血清肌酐、尿素氮等，術后第 1、2、3 d監測血清肌酐等指標；腎小球濾過率（eGFR）通過Cockcroft-Gault公式計算：eGFR=（140－年齡）×體重（kg）/72（女性×0.85）×血肌酐（mg/dL）。（4）主要終點事件：CI-AKI發生，CI-AKI定義為無其他誘因前提下給予對比劑后出現的急性腎功能損害，即在使用對比劑后的 72 h內，血清中肌酐濃度升高>0.5 mg/dL（>44 mol/L）或者較原基礎值升高 25%以上[1]。次要終點事件：需要腎臟替代治療、再發心肌梗死、死亡、腦血管意外。

1.3 統計學方法 數據統計使用SPSS軟件（13.0）。采用SPSS13.0 統計軟件分析資料。符合正態分布的計量資料以（x±s）描述，組間均數比較采用t檢驗；計數資料以率、構成比表示，采用χ2或Fisher檢驗進行比較；標準檢驗水準α=0.05，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 共計 130 例患者隨機分配到 4 個組。在這些患者中，4 例由于心血管性低血壓的副作用沒有完成治療（第 1 組：n=1；第 2 組：n=1；第 3 組：n=1；第 4 組：n=3），研究人員認為這種副作用的癥狀明顯，證明其可以終止研究。7 例患者血清肌酐低于 1.5 mg/dL。表 1 給出了 117 例患者的人口統計學數據，其中包括藥效評估。

表1 參與研究評估病人的人口統計數據

2.2 經方差分析，基線的平均血清肌酐值并不存在顯著性差異（P=0.21）。不過，基線血清肌酐值的成對t檢驗表明，安慰劑組和 20 ng/（kg·min）組之間存在顯著性的差異（P=0.03）。基線的平均血清肌酐值經過調整或者未經過調整，隨后對治療組進行了分析。表 2 列出了在本研究中指定的 4 個時間點上測定的血清肌酐數值。

表2 血清肌酐（mg/dL）的時間進程

2.3 在任何 12、24 和 48 h評估時間段血清肌酐從基線開始的平均變化，在安慰劑組中，給予造影劑會導致血清肌酐在第 48 h平均增加（0.72±1.12）mg/dL。在各個PGE1 治療組中，該增加幅度在 48 h后較小，安慰劑組和 20 ng/（kg·min）PGE1 組之間存在顯著差異（P=0.01）。

2.4 把基線血清肌酐用作協變量，使用基線調整方法進行方差分析表明，安慰劑組和 20 ng/（kg·min） PGE1 組之間存在顯著性差異（P=0.03），安慰劑組和 10 ng/（kg·min） PGE1 組之間也存在顯著性差異（P=0.047）。從血清肌酐自基線增加的幅度≥0.5、≥1.0 或≥1.5 mg/dL的研究參與者的分析中得出，最佳藥效可見于 20 ng/（kg·min） PGE1 治療組。

2.5 本研究 117 例患者，共 20 例發生CI-AKI，總發生率達 17.1%。其中PGE1 治療組CI-AKI發生率明顯低于安慰劑組，且兩組間差異具有統計學意義。(13.6%:18.3%，χ2=0.458，P=0.002)。兩組在術后院內臨床事件包括需要腎臟替代治療、病死率、需要IABP治療等方面具有顯著差異，且差異具有統計學意義（P＜0.05）。發生CI-AKI的患者中，其中 14 例的住院時間需要延長 41 d并實施進一步的血清肌酐評估。

3 討論

對于慢性腎功能不全患者來說，CI-AKI發病機制的重要組成部分在于，患者的腎實質無法產生適量的補償性保護腎臟的前列腺素。對于研究中的已經患有腎功能衰竭的患者，測定的基線血清肌酐≥1.5 mg/dL時，在接觸造影劑之前以及其后 5～5.5 h的期限內，立即給予PGE1，將會明顯降低研究后血清肌酐的升高幅度。在本研究中的 3 個PGE1 給藥方案，20 ng/（kg·min）是耐藥性最佳，也是最有效的PGE1 劑量方案

CI-AKI的發病機制十分復雜，仍未完全清楚。目前認為造影劑的直接毒性和腎髓質缺血缺氧可能是 2 個關鍵因素，并且兩者相互影響，促進CI-AKI的發生、發展[4]。有研究表明，造影劑對腎功能的影響可以表現為增加腎血管收縮劑的活性，而降低腎血管擴張劑（一氧化氮，NO）的活性[5-6]。另外有研究發現，與炎癥相關的因素包括內皮功能不全、氧化應激、腎血管收縮亦是導致CI-AKI發生的重要原因[7-9]。目前針對CI-AKI的主要預防措施包括血液透析、圍手術期水化、合理應用造影劑及藥物預防（包括N-乙酰半胱氨酸、他汀類藥物、抗氧化劑等）。

PGE1 是一種有效的血管擴張劑,隨著臨床應用研究的進展,人們逐漸認識到PGE1 具有抑制血小板聚集和血栓形成、松弛支氣管平滑肌、抑制巨噬細胞和白細胞脫顆粒、改善紅細胞變形及正性肌力等作用。PGE1 具有很強的擴張血管作用,能夠抑制血小板聚集,改善微循環灌注[10]。Tauber等[11]的研究表明,PGE1 減輕缺血再灌注損傷的作用機制不是改善微循環的無灌流現象,而是通過對抗再灌注后的過氧化損傷實現的。本研究評估了PGE1 的效用，并且作為高風險患者接受造影劑的腎臟保護策略。已知給予造影劑 1～2 min內，腎血管阻力會急劇升高，這種情況與內源性血管舒張-細胞保護的腎臟前列腺素的補償性急變有關。

CI-AKI是造影劑使用中嚴重的主要并發癥，其發病機制尚未完全明了，目前尚無特殊的治療方法，關鍵在于預防。本研究最終表明，PGE1 能夠顯著減少慢性腎功能不全患者PCI術后CIAKI的發生率，在預防CI-AKI發生方面具有顯著優勢。然而，本研究亦存在一定的局限性，如樣本量少為單中心研究等。因此研究結果需要較大規模的多中心雙盲研究進一步驗證PGE1 對經皮冠脈介入術后CI-AKI的影響。

[1]Mehran R,Aymong ED,Nikolsky E,et al.A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention:development and initial validation[J].J Am Coll Cardiol,2004,44（7）:1393-1399.

[2]From AM,Bartholmai BJ,Williams AW,et al.Mortality associated with nephropathy after radiographic contrast exposure[J].Mayo Clin Proc,2008,83（10）:1095-1100.

[3]Maioli M,Toso A,Leoncini M,et al.Persistent renal damage after contrast-induced acute kidney injury:incidence,evolution,risk factors,and prognosis[J].Circulation,2012,125(25):3099-3107.

[4]Cronin RE.Contrast-induced nephropathy:pathogenesis and prevention[J].Pediatr Nephrol,2010,25(2):191-204.

[5]Russo D,Minutolo R,Cianciaruso B,et al.Early effects of contrast media on renal hemodynamics and tubular function in chronic renal failure[J].J Am Soc Nephrol,1995,6(5):1451-1458.

[6]Bakris GL,Lass NA,Glock D. Renal hemodynamics in radiocontrast medium-induced renal dysfunction: A role for dopamine-1 receptors[J]. Kidney Int,1999,56(1):206-210.

[7]Mccullough PA,Adam A,Becker CR,et al.Risk prediction of contrast-induced nephropathy[J].Am J Cardiol,2006,98(6 A):27 K-36 K.

[8]Goldenberg I,Matetzky S.Nephropathy induced by contrast media:pathogenesis,risk factors and preventive strategies[J].CMAJ,2005,172(11):1461-1471.

[9]Mccullough PA. Acute kidney injury with iodinated contrast[J].Crit Care Med,2008,36(4 Suppl):S204-S211.

[10]Zoja C,Remuzzi G.Role of platelets in progressive glomeruler diseases[J].Pediatr Nephrol,1995,9（4）:495-502.

[11]Tauber S,MengerMD,Lehr HA.Microvascular in vivo assessment of reperfusion injury: significance of prostaglandin E(1) and I(2) in post ischemic no-reflow and reflow-paradox[J].J Surg Res,2004,120(1):1-11.