關于中藥栓劑新藥研發的幾點思考

（黑龍江省醫研究院，黑龍江 哈爾濱 150036）

1 中藥栓劑新藥研發現狀

經查詢國家食品藥品監督局（SFDA）網站數據庫，截至2012年12月6日，SFDA已批準中藥栓劑共50種，臨床主要用于婦科疾病、痔瘡及小兒解熱消炎等的治療。07年至今國家藥品審評中心(CDE)共受理中藥栓劑新藥注冊申請共11 種，其中中藥新藥第6類6種，中藥新藥第8類5種。由此可見，目前上市品種基本是組份復雜的中藥復方，申請品種也以中藥復方及中藥改劑型為主，以中藥有效部位及有效成分入藥體現現代中藥品種尚未出現。已批準的中藥栓劑中，除復方芙蓉泡騰栓為新型栓劑外，其它均為普通栓劑，CDE受理品種中除婦寧泡騰栓、保婦康軟膠囊栓外，其它均為普通栓劑。而體現栓劑前沿的生物黏附栓、中空栓、海綿栓、凝膠栓等尚未有相關中藥品種申報，顯示中藥栓劑研制總體水平不高，存在低水平重復。

2 栓劑給藥劑型的特點

栓劑在肛門、陰道、鼻腔等處發揮局部作用，主要為潤滑、抗菌、消炎、收斂、止癢、止痛等。用于全身治療的栓劑主要為肛門栓。栓劑具有下列優點：(1)藥物在腔道內直接作用于病灶部位，作用直接、充分，可以更好的發揮局部治療作用；（2）藥物可以避免因受胃腸pH 或消化酶的作用而失去活性；(3)對胃粘膜有刺激的藥物改用栓劑后可以使胃免遭刺激；(4)避免口服藥物肝臟的首過效應；(5)對不能或不愿內服片、丸及膠囊的患者，尤其是嬰兒和兒童以及嘔吐不止的患者可用此法給藥。

但栓劑也有很多缺點，諸如：(1)栓劑給藥不如口服方便，有局部耐受性問題、受性交的干擾。(2)栓劑基質占整個栓劑的比重很大，載藥量較小。(3)栓劑的基質多為半合成脂肪酸酯，其在人體體溫下即會融化，但在諸如南方等高溫的環境下不利于栓劑的貯存。

3 中藥栓劑新藥研發的幾點思考

3.1 劑型選擇的合理性

新藥開發應綜合考慮上述栓劑的優缺點及栓劑應用的陰道和肛門獨特的解剖結構和生理特點，結合病癥部位，考慮劑型選擇的合理性。例如陰道栓劑型，必須能適應陰道這個特殊的生理結構（有少量潤滑性防護分泌物，正常生理狀態下陰道的pH4～5。陰道血管分布豐富，可避免肝臟對藥物的首過效應。），使患者易于使用，在陰道內滯留時間長，涂布面廣，能滲入粘膜皺褶，這樣才能有助于藥物與病灶、致病因子的接觸，利于藥物的吸收。此外，要求藥物既不影響陰道的清潔度，又不會在站立時被排放。

3.2 栓劑基質的選擇注意點

基質的選擇應綜合考慮給藥途徑及臨床適應癥，藥物是局部作用還是全身作用？是陰道給藥還是肛門給藥？需要速釋還是緩釋？比如甘油明膠基質在體溫時不融化，只能在人體腔道內分泌液中溶解，溶解的時間可由甘油、明膠、水的比例，所用明膠的性質及主藥與明膠的化學反應來調節，故甘油明膠適用于陰道栓，肛門栓由于分泌液較少不宜使用。脂溶性基質做成的陰道栓，不受歡迎，因為栓劑的水不溶性基質在滲出外流時引起不適感。

3.3 應考慮中藥酸堿性對制劑的影響

陰道用栓劑常見有泡騰栓，其原理都是通過酸堿發泡劑置入腔道遇水后會產生泡騰作用，與一般制劑相比釋藥速度加快，而且藥物涂布面積廣，利于藥物滲入黏膜皺襞，相對吸收快，而且比較完全。若處方中含有的中藥材或藥材提取物有效成分呈酸性或堿性，應在酸堿中和反應時考慮其酸或堿發揮作用的大小，再確定弱堿的用量。在研制陰道栓時，應考慮制劑pH 值對陰道自身弱酸性環境的影響。正常健康婦女陰道pH 值在4.0～5.0 之間，若藥物改變了陰道酸堿度，長期使用將對正常菌群產生影響，使條件致病菌增殖而產生疾病。

3.4 應考慮中藥原粉入藥的影響

陰道用栓劑，制劑工藝中如有藥材生粉入藥，用藥時可造成生藥粉的殘留，影響婦女局部生理功能和造成污染，屬劑型選擇不合理(能溶解的生藥粉除外)，因此需考慮藥材適當的分離提取方法。

3.5 安全性問題

栓劑屬外用制劑，與口服制劑相比，存在著用藥劑量的不確定性，所以安全性問題是一個應優先考慮的問題。除重點關注處方中藥味是否有潛在的安全性問題外，栓劑基質對藥物的影響也不容忽視，應同時考慮增溶劑、助溶劑及防腐劑在理化性質上是否會對藥物主成分的安全性、有效性產生影響。中藥多為復方制劑，其處方成分復雜，發揮作用的有效成分及產生毒性的物質欠明確，要加強質量控制，建立相關的含量限度檢查和安全性試驗，尤其是含有有效成分和有毒成分尚不明確的中藥復方制劑，要特別關注安全性問題。因陰道黏膜給藥難以觀察黏膜的過敏反應，故在進行陰道黏膜過敏試驗的同時，應進行黏膜刺激性和局部過敏性試驗。

3.6 質量控制問題

栓劑雖然屬于局部用藥，但由于肛門及陰道的滲透性，藥物較易吸收入血，不排除局部給藥發揮全身作用的可能，故應加強栓劑給藥制劑的質量控制。除對主要指標成分進行質量控制外，更要根據栓劑劑型的特點進行相應的檢查，不能局限于《中國藥典》制劑通則[1]規定的內容，應根據栓劑用藥特點增加pH 值檢查、溶出度檢查及含量均勻度檢查等項目。在研制陰道用栓劑給藥制劑時，應考慮制劑pH 值對陰道自身弱酸性環境的影響，若藥物改變了陰道酸堿度，長期使用將對正常菌群產生影響，使條件致病菌增殖而產生疾病。故建議所有陰道給藥制劑均增加pH值檢查。

對于陰道給藥的栓劑，應視情況在標準中增加溶出度檢查項目。《中國藥典》尚未對外用制劑的溶出度檢查作出明確規定，陰道用栓劑的溶出度檢查限度可根據實際情況擬定，建議對溶出速度進行試驗研究，作為一定條件下的基質中藥物溶出速度的參考指標。對于主藥含量較小而輔料相對較多的栓劑，建議視情況增加含量均勻度檢查。藥物含量差異較大，可能會在有效性和安全性方面產生問題，具體方法可參照有關成分的含測方法，以及《中國藥典》規定的含量均勻度檢查方法進行研究確定。

結語

由于中藥成分的多樣性和復雜性，很多有效成分或有毒成分尚不明確，而栓劑屬腔道黏膜給藥，較易吸收入血，但皺縮的黏膜使藥物涂布不易均勻，黏膜又易受藥物剌激，要求制劑不能破壞腔道的生理環境，相對于其他制劑來講，具有更高的制劑、質控和安全性等方面的要求。在研發中藥栓劑新藥時，一定要充分考慮各種可能因素對其安全性和有效性的影響，從而保證所研發產品的安全性和有效性。

[1]中國藥典.2010 年版一部附錄IW 栓劑制劑通則[Z].