血清SOD、MDA、MPO檢測在心肌缺血再灌注損傷治療中的應用價值

余 帆 徐彤彤 呂祥威 覃 泱 (廣西桂林醫學院附屬醫院特需病區，廣西 桂林 541001)

缺血心肌在恢復血流灌注后，反而加重損傷，會導致超微結構、心功能、代謝和心肌電生理等方面的一系列損傷〔1，2〕。而據世界衛生組織WHO統計表示〔3〕：到2020年急性冠狀動脈梗阻性疾病將會成為世界上人類致死的主要原因。在臨床工作中，無論是在內科用藥治療還是介入或搭橋手術中，冠狀動脈再通后都直接面臨著缺血再灌注損傷(IRI)。如何早期診斷與預防在臨床工作中可能出現的心肌缺血再灌注損傷(MIRI)已成為人們關注的焦點。

1 超氧化物歧化酶(SOD)與MIRI

MIRI的發生機制主要與活性氧(ROS)的大量產生、細胞內鈣超載、炎癥介質的釋放和高能磷酸化合物生成障礙等有關〔4〕。研究表明，心肌缺血再灌注時機體通過酶系統與非酶系統產生大量的ROS。ROS主要包括：氧自由基(OFR)、單線態氧、H2O2、NO、脂氫過氧化物(LOOH)及其裂解產物 LO·和LOO·等。低水平的ROS通常能夠被一些抗氧化的酶或物質降解，如果高水平的ROS在胞內大量蓄積將會引起氧化應激〔5〕，蓄積在細胞內ROS通過氧化蛋白及脂質不僅使它們失去功能而且促使其形成脂褐素來影響溶酶體活性而導致細胞的死亡〔6〕。所以ROS的產生和降解平衡是細胞發揮正常生理功能的保證。而SOD是心肌內天然存在的OFR清除劑，是重要的抗氧化酶，其機制為：能將黃嘌呤氧化酶系所產生的氧自由基·O－2轉化化成活性較低的H2O2，而H2O2再進一步經過氧化氫酶或谷胱甘肽過氧化物酶轉變為分子氧和水。故而SOD的活性高低能夠反映機體對OFR的清除能力的大小。當缺血心肌在恢復供血供氧及側支循環重建時，能夠產生大量的OFR〔7〕，這些OFR不僅使SOD在數量與活性上均有所下降，同時還會抑制SOD酶的活性，進一步加氧自由基，從而使組織與血脂質過氧化反應增強，導致再灌流損傷。因此，在MIR的早期，大量氧自由基的釋放及抗氧化酶活性的降低，都可導致心肌細胞嚴重受損〔8〕。研究發現SOD可通過抑制Haber-Weiss反應而減少羥自由基(OH－)的產生〔9〕。另有實驗表明，SOD與肌苷相聯用不僅可以提高肌苷對缺血心肌的保護效果，還可以增加缺血心肌的ATP儲備能力〔10〕。由此表明SOD在心肌缺血再灌注過程中起到了保護缺血心肌的作用，SOD含量高低與病情的嚴重程度有關。

2 丙二醛(MDA)與MIRI

缺血再灌注時心肌組織中產生的大量氧自由基使機體處于氧化應激狀態，通過脂質過氧化反應損傷細胞膜。在氧化應激領域里，脂質過氧化研究較為廣泛，生物膜作為ROS攻擊的主要部位，當膜脂質過氧化水平增加時，會導致膜液態性下降、通透性增強、膜蛋白受損、線粒體腫脹與脂質信號分子轉導異?！?1〕，及毛細血管內皮損傷，促進了血小板黏附于血管壁上，增加了血管的滲透性，造成不可逆的組織損傷。同時，大量的氧自由基誘導大量的中性粒細胞黏附于內皮細胞上，導致微血栓的形成〔12〕。微血栓的形成與中性粒細胞的聚集能夠引起再灌注的無復流現象〔13〕而加重MIRI。心肌細胞膜上存在的大量脂質成分與自由基細胞膜周圍的ROS極易反應，其中脂質成分因能產生多種脂質過氧化產物，而擁有自動放大這種反應的能力。MDA作為細胞內最重要的脂質過氧化代謝產物，它能促使心肌細胞內的蛋白質與核酸脂類發生交聯，導致心肌細胞突變、衰老或死亡及胞膜變性〔14〕。嚴重、廣泛的心肌損傷導致嚴重的細胞代謝紊亂，自由基生成增多則脂質氧化反應的代謝產物也增多，血中MDA的含量隨著損傷反應的加重而逐漸升高。故MDA在血清中的水平能直接反映心肌細胞脂質過氧化程度，且間接反映氧自由基的活性，以此來了解缺血再灌注過程中心肌細胞氧化損傷的程度〔15〕。

3 髓過氧化物酶(MPO)與MIRI

研究發現，炎癥反應在MIRI中發揮了重要作用，在急性MIR的最初6 h，參與炎癥反應的中性粒細胞到達心肌梗死區域，其后的24 h會遷移到心肌組織中。而MPO作為存在于中性粒細胞、單核細胞等細胞中的溶酶體酶，參與了炎癥、血管炎和動脈粥樣硬化等疾病過程〔16〕。據研究MPO作為中性粒細胞的活化標志物，其活化水平與中性粒細胞的激活程度有著密切關系，MPO代表著嗜中性多形核白細胞(PMN)的功能與活性狀態〔17〕。PMN的過度激活不僅能夠破壞血管內皮細胞基底膜和結締組織，還可通過呼吸爆發進一步產生更多的自由基，導致脂質過氧化反應更為劇烈，造成組織進一步的損傷。在一定條件下，MPO可以通過細胞信號通路誘導炎癥相關基因的表達，從而上調機體炎癥反應，使效應細胞更易于到達炎癥組織〔18，19〕。MPO可在炎癥部位催化過氧化氫生成具有廣泛生物學效應的活性氧分子，而當它生成過量，超過了抗氧化防御范圍時，導致氧化應激與組織損傷。MPO也可通過調節NO對血管信號的傳遞，來直接改變血管的炎癥反應性〔20〕。急性冠脈綜合征(ACS)時，患者冠脈管壁的炎性反應較顯著，MPO表達升高明顯，因此，研究者認為其可以作為ACS或者胸痛的預測指標〔21，22〕。在 Baldus 等〔23〕進行的 CAPTURE 實驗表明，伴隨MPO水平的升高，心血管發病的風險明顯升高，對低TnT水平的ACS患者的危險性更大。歐陽茂等〔24〕研究表明，ACS患者的MPO濃度明顯高于對照組，且高濃度MPO患者的半年心血管事件的發生率升高。Roman等〔25〕研究也證實MPO能為ACS患者提供長期的預后信息，獨立有效地預測不良心血管事件發生。同時，還有研究表明〔26，27〕基線水平的 MPO仍可獨立預測AMI的風險及其他不良冠脈事件，從而說明MPO可能在ACS患者的早期危險分層中起到了作用。MPO基因多態性的相關研究亦表明，MPO與冠狀動脈疾病關系密切〔28〕。由此表明，血清MPO的水平與ACS的預后有關，并反映著ACS的不同方面，MPO可作為一個預測冠狀動脈不良事件的危險因素〔29〕。

4 小結

在心肌缺血再灌注過程中，大量氧自由基產生導致的氧化應激、脂質過氧化反應是造成心肌細胞損傷的因素之一。而心肌缺血后強烈的炎癥反應是造成心肌細胞繼發性損傷的另一因素，炎癥反應中的中性粒細胞的過度激活可通過增加氧化應激而造成更進一步的傷害?？寡趸瘧?，抑制體內脂質過氧化反應，對MIRI產生保護作用〔30〕，可改善缺血再灌注心臟的心功能恢復〔31，32〕。而與上述各反應密切相關的 SOD、MDA 和MPO這些物質，在心肌缺血再灌注的臨床檢測與治療中也發揮著不小的作用，它們在體內水平的高低與病情的嚴重程度有關，是反映疾病情況的敏感指標，心肌細胞損傷越嚴重，其血清中SOD含量越低，MDA和MPO含量越高。近年來，多標志物聯合使用的策略得到了廣泛的認識與提倡，在此若能將MDA、SOD、MPO與傳統的標志物結合起來對于將對缺血再灌注疾病的早期診斷與預后將產生巨大的幫助。

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