咪達唑侖聯(lián)合異丙酚運用于麻醉的研究進展

梁用峰

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)了多種新型、速效、短效靜脈麻醉藥、麻醉鎮(zhèn)痛藥和各種新的麻醉給藥方法，特別自1926年提出平衡麻醉的概念以來,人們?yōu)檫_到完善的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、遺忘、無意識以及抑制手術(shù)刺激引起的肌肉運動和心血管、內(nèi)分泌反應(yīng)的理想的麻醉狀態(tài)[1],通過使用多種不同的麻醉方法及兩種或兩種以上麻醉藥物相互聯(lián)合運用,來加強和完善靜脈麻醉的安全性、可控性和易操作性。異丙酚與咪達唑侖已經(jīng)被廣泛聯(lián)合運用于臨床麻醉中，兩藥聯(lián)合運用既可確保患者產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、遺忘效應(yīng)，又有利于減少各自的用量，降低藥物不良反應(yīng)。這種新的麻醉理念使得靜脈麻醉的優(yōu)越性更加明顯，同時也為靜脈麻醉開辟了新的道路。

1 咪達唑侖的應(yīng)用及機制

咪達唑侖為親脂性物質(zhì)，微溶于水。它是當前臨床應(yīng)用的惟一的水溶性苯二氮卓類（BZ）藥物，有研究證明鞘內(nèi)注射咪達唑侖在動物[4-6]身上都可以產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，而GABAA受體拮抗劑荷包牡丹堿和苯二氮卓類受體的拮抗劑氟馬西尼都可以拮抗咪達唑侖在脊髓的鎮(zhèn)痛作用[5]。有研究表明咪達唑侖對離體脊髓運動神經(jīng)元(MN)興奮性及其外周傳入性突觸傳遞呈現(xiàn)濃度依賴性抑制作用[7]。臨床上有研究表明咪達唑侖在治療難治性癲癇的持續(xù)狀態(tài)是安全有效的[8-9]，同時其用于癲癇患者開顱手術(shù)治療術(shù)后鎮(zhèn)靜和抗癲癇具有可行性[10]和治療酒精所致震顫譫妄也有很好效果[11]。

目前認為,全麻藥作用的分子機制與神經(jīng)細胞膜上離子通道的活性變化有關(guān),其中氨基丁酸(GABA)型受體及其門控的Cl-通道復(fù)合物是近來全麻機制的研究焦點[5]。有關(guān)咪達唑侖的全麻作用機制主要是其通過與GABA受體上BZ識別位點結(jié)合,使受體發(fā)生變構(gòu)，促進GABA與低親和力的GABA位點結(jié)合來增加Cl-內(nèi)流,產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、順行性遺忘和抗焦慮等作用[12]。有研究發(fā)現(xiàn)GABAA受體α1亞基在苯二氮卓類（BZ）化合物增強氨基丁酸A(GABAA)受體的功能中發(fā)揮重要作用，而α 3亞基是BZ發(fā)揮增強效果的重要介體[13]。

2 異丙酚的應(yīng)用及機制

異丙酚是一種起效快、蘇醒迅速、可控性強、無蓄積等優(yōu)點的新型不良反應(yīng)相對較少的靜脈全麻藥，現(xiàn)被臨床廣泛應(yīng)用，目前國內(nèi)外應(yīng)用的劑型為1%(W/V)的得普利麻乳劑(Diprivan)[14]。臨床上[15]異丙酚成功地用于治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)，徐龍河等[16]也在小鼠身上研究發(fā)現(xiàn)異丙酚對GABAA受體拮抗劑荷包牡丹堿和印防己毒素誘發(fā)的小鼠驚厥具有抗驚厥作用；但臨床一些個案報道[17]部分無癲癇病史的病人在用異丙酚誘發(fā)或維持時卻出現(xiàn)“驚厥”或角弓反張等現(xiàn)象，認為可能與GABA受體和甘氨酸受體脫敏感阻滯有關(guān)[18]，這提示我們異丙酚具有致驚厥作用。國內(nèi)有應(yīng)用異丙酚麻醉致驚厥的報道如：部分既往無癲癇病史的病人在用異丙酚誘導(dǎo)或維持時出現(xiàn)了一系列興奮反應(yīng)，臨床表現(xiàn)包括：病人頭頸部往后仰，四肢痙攣性的抽搐[19]。同時國外也有這方面的文獻報道稱異丙酚麻醉致驚厥一般發(fā)生在麻醉的恢復(fù)期，典型癥狀如：頭頸部后仰、四肢痙攣抽搐、牙關(guān)緊閉、呼吸暫停、意識消失等[20]。Bansiath等人的研究發(fā)現(xiàn)，異丙酚預(yù)處理可以減弱畢扣扣靈和印防己毒素(picrotoxin)所誘發(fā)的驚厥，但卻增強了海人藻酸(KA)等興奮性遞質(zhì)所誘發(fā)的驚厥現(xiàn)象，結(jié)果提示異丙酚可能對谷氨酸的某些受體有興奮作用[21]。目前對異丙酚導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)興奮反應(yīng)的機制還不清楚，趨向于認為異丙酚是一種兼有致驚厥和抗驚厥雙重作用的藥物[22]，這種雙重作用受多種因素的影響如：藥物劑量多少、靜脈注射速率大小、藥物的聯(lián)合運用以及內(nèi)環(huán)境變異等，不能并為一談。

Dolin等[23]在小鼠身上實驗時發(fā)現(xiàn)，異丙酚能產(chǎn)生異常行為和陣攣性運動，而甘氨酸受體拮抗藥士的寧增強這種作用，因而推測異丙酚與士的寧可能具有相似的作用機制，即通過在皮質(zhì)下水平拮抗甘氨酸作用，從而使抑制性氨基酸受體的作用減弱產(chǎn)生興奮作用。隨著異丙酚的廣泛應(yīng)用,不斷有報道[24-25]表明其對學(xué)習(xí)記憶功能產(chǎn)生一定的損害，但令人驚奇的是近年Luo[26]等人在研究電休克治療抑郁癥大鼠時，發(fā)現(xiàn)異丙酚在不影響療效的情況下可以改善電休克治療后學(xué)習(xí)記憶障礙，其機制可能與其調(diào)節(jié)大鼠海馬內(nèi)Glu和GABA功能狀態(tài)的平衡有關(guān)。Zhan等人在研究靜脈全麻藥對缺血損傷后的神經(jīng)信號傳遞的影響時發(fā)現(xiàn)，異丙酚可以增強大鼠海馬腦片CA 1區(qū)椎體細胞神經(jīng)元上N-甲基-D-門冬氨酸受體(NMDAR)所介導(dǎo)的胞內(nèi)Ca2+濃度升高[27]，而有研究發(fā)現(xiàn)用河豚毒素(TTX)和畢扣扣靈和/或士的寧預(yù)處理后低濃度的異丙酚可以增強外源性谷氨酸反應(yīng)，并可能與NMDA受體有關(guān)[28]，兩者結(jié)果相吻合,但其具體機制尚不清楚。

在臨床上全麻藥已經(jīng)被廣泛應(yīng)用，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)密不可分。由于全麻藥在鎮(zhèn)痛和制動的同時常伴隨著暫時性記憶缺失和意識不清等情況，故人們常認為全麻藥可能主要作用于大腦皮層某些結(jié)構(gòu)從而起到了抑制神經(jīng)元的活動。但隨著對全麻機制研究的不斷深入，人們已經(jīng)注意到，脊髓在全麻藥作用機制研究中有著重要的地位，它是全麻藥對傷害性刺激制動作用的主要靶點[29]，也是MN作為運動控制的“最后公路”。有研究表明，異丙酚對離體脊髓運動神經(jīng)元(MN)的背根(DR)和腹外側(cè)索(VLF)刺激誘發(fā)的快興奮性突觸后電位(f-EPSP)，呈現(xiàn)可逆的濃度依賴性抑制作用，在細胞水平上，也發(fā)現(xiàn)臨床濃度的異丙酚有增大VLF-EPSP的現(xiàn)象，并且在阻斷抑制性氨基酸受體之后，這種現(xiàn)象變得更為明顯[30]，對于外源性谷氨酸反應(yīng)也同樣具有類似的結(jié)果[28]。

有關(guān)異丙酚的全麻作用機制尚不完全明了，現(xiàn)有研究表明其全麻作用與GABA及GABAA受體[31]、電壓敏感性鈣離子通道[32]、中樞神經(jīng)遞質(zhì)的攝取和釋放[33]以及第二信使系統(tǒng)[34]有關(guān)。

3 咪達唑侖聯(lián)合異丙酚的臨床運用及機制的進一步研究

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展和人們生活水平的提高，對靜脈麻醉提出了更高的要求。理想的靜脈麻醉藥應(yīng)該具有起效速度快、作用時間短和心血管呼吸功能抑制輕等特點，但目前無一種靜脈麻醉藥單獨應(yīng)用能夠達到這種理想狀態(tài)，為此，臨床上常推薦聯(lián)合應(yīng)用。異丙酚雖具有起效快、蘇醒快等優(yōu)點，但在誘導(dǎo)時會產(chǎn)生血壓（BP）下降、心率（HR）減慢等血液動力學(xué)的變化。徐福濤等[35]通過研究表明，異丙酚和咪達唑侖聯(lián)合應(yīng)用，一方面可減少各自用藥量,克服異丙酚單獨應(yīng)用時的心血管副作用，提供更良好的鎮(zhèn)靜程度，降低術(shù)中知曉的發(fā)生；另一方面由于心室的充盈壓能夠被咪達唑侖夠降，同時心輸出量也被增加，從而部分抵消了異丙酚引起的心輸出量的降低，而且，異丙酚和咪達唑侖的聯(lián)合應(yīng)用減少了咪達唑侖的用藥量，從而使得術(shù)后蘇醒時間縮短了以及術(shù)后頭暈嗜睡等并發(fā)癥減輕了。異丙酚和咪達唑侖聯(lián)合應(yīng)用于檢查術(shù)中，可增強效果，減少它們各自的副作用，是臨床上值得推薦的麻醉方法[36]。曲冬梅等[37]將異丙酚與咪達唑侖復(fù)合應(yīng)用于不同手術(shù)的靜脈全麻維持中，取得了較單用異丙酚或咪達唑侖更好的效果，特別是在防治一定濃度異丙酚引起驚厥時的治療效果更明顯。

臨床上異丙酚和咪達唑侖已經(jīng)被廣泛應(yīng)用，對它們的機制研究也較多，異丙酚、咪達唑侖的作用機制之一是增強氨基丁酸A(GABAA)受體的功能[38]。有研究認為[39]異丙酚和咪達唑侖之間在GABA受體水平的相互作用與GABA濃度有關(guān)。當GABA處于較低濃度時，異丙酚可以直接興奮受體，同時咪達唑侖則可促進這一作用，從而呈現(xiàn)協(xié)同作用。當GABA濃度升高時，由于其對受體的親和力明顯強于異丙酚，從而使得異丙酚直接興奮受體的作用被掩蓋了，使兩者僅呈相加效應(yīng)。隨著異丙酚和咪達唑侖在各個科室，包括麻醉科、外科、內(nèi)科甚至婦產(chǎn)科等科室中越來越多的應(yīng)用，它們各自的特點以及配伍應(yīng)用帶來的優(yōu)良效果被廣泛接受和推廣，如何在理論上精確的指導(dǎo)用藥成為每個臨床醫(yī)生都想解決的問題，目前對各種全麻藥物在GABAA受體各亞單位上的精確定位尚不明確,推測其作用靶點可能是一種立體的“口袋”結(jié)構(gòu)[40-41]。今后其研究的主要方向?qū)⑹菍ζ渚_定位及明確其具體介導(dǎo)機制。

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