中美新藥申請制度之比較

楊東升，韋寶平

(1.泰州學院 人文學院，江蘇 泰州 225300;2.南京師范大學 法學院，南京 210097)

中美新藥申請制度之比較

楊東升1，韋寶平2

(1.泰州學院 人文學院，江蘇 泰州 225300;2.南京師范大學 法學院，南京 210097)

FDA在新藥研究申請和新藥申請中所積淀的成功監管經驗值得借鑒，我國相對寬泛的“新藥申請”不利于行政監管資源的優化配置，可將“三改藥品”改為“仿制藥申請”程序或取消其市場定價權;從新藥申請的安全性和有效性應優先于經濟行政的角度，“形式審查”、“現場核查”可統一由國家藥監局統一行使，同時要加強技術審評隊伍建設，增加國家級評審人員和財政投入;在行政許可法框架內，建立評審機構與申請人之間的合作、交流、溝通的具體技術審評制度，加強對新藥審評的行政指導和“過程性”監督，在確保新藥上市的安全有效性的前提下縮短其上市周期。

新藥;行政許可;新藥臨床試驗研究;新藥申請

新藥注冊申請制度是對藥品上市安全性和有效性進行技術審評和行政許可的首要環節。作為世界食品藥品監管權威機構的FDA，積累了大量的成功監管經驗，從新藥臨床前試驗、新藥臨床研究申請、新藥申請以及批準上市的審批的程序性規定程序相對完善，早在世界范圍內產生普遍的示范效應。我國藥品注冊制度尚處于初級階段，學習和借鑒美國經驗，對完善我國現行新藥行政許可制度不失為一條可靠的捷徑。限于篇幅，本文僅就新藥研究申請和新藥申請兩個重要程序進行比較分析。

1 “新藥申請”的范疇

首先，要厘清我國“新藥”與“新藥申請”的概念及其范疇。現行法律法規中沒有“新藥”的法律概念，但現行《藥品注冊管理辦法》第12條對“新藥申請”明確闡述為“未曾在我國境內上市銷售的藥品的注冊申請”;“已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應證的藥品注冊”、“已批準上市的已有生產標準的生物制品”都按照新藥申請程序申報。如此規定，使得我國新藥申請的范疇相對寬泛，新藥申請程序不僅包括“創新藥”的申請，本質上還包括“走新藥申請程序的仿制藥”的申請。“透過2010年國家藥監局相關數據，‘走新藥申請程序的仿制藥’批件285年，約占全部‘新藥申請’批件的42%，占比較高。”

美國創新藥物的申請包括“新藥研究申請(IND)”和“新藥申請(NDA)”，分別對應于我國的“新藥臨床試驗”申請和“新藥申請的申報與審批”。“申請NDA的新藥劃分為7類。”2011年美國FDA批準了35只新藥，創七年新高。與我國相比，美國NDA數據比我國2010年同類數據相比要低。IND申請的通過率也保持較低水平。“據FDA統計分析，每5000種進入臨床前研究的化合物，僅有5種左右能進入人體實驗”［1］3。

比較兩國新藥申請的范疇可以看出，我國的新藥申請相范疇相對比較寬泛。長期以來，我國藥企主要依靠研制仿制藥獲取生存和發展的機會，對中小企業來說，“創新藥”研發成本高，周期長，轉而研發“走新藥申請程序的仿制藥”相對“創新藥”的研究成本要低，周期要短。另外“走新藥申請程序的仿制藥”多數屬于“改包裝、改規格、改劑型”的“三改藥品”，但“三改藥品”擁有市場自主定價權，藥企可以變相提價藥品價格，這是藥企研發的源動力，這也是新藥不“新”、藥價虛高的不良社會現象。但對藥監部門而言，意味著要投入和增加更多的行政監管和評審成本，不利于政府有限監管資源的合理配置［1］8。新藥申請范疇的拓寬，盡管有利于我國醫藥產業的發展，但總體是違背了藥物經濟學原理。因此，從合理配置行政監管資源的角度，建議將“三改藥品”納入“仿制藥申請”程序，或者不再賦予“三改藥品”的市場自主定價權。

2 新藥研究申請程序

兩國新藥研究申請程序相同點有:如申請新藥注冊都必須進行臨床試驗申請和倫理委員會的審查，對不符合要求的申請都可能導致程序的終止。但兩者也有不同之處，例如，FDA的評審效率相對更高，我國新藥臨床試驗的技術評審時限為90個工作日，美國為30個工作日。我國新藥臨床試驗的許可程序包括形式審查、現場核查、初步審查和技術評審等環節;美國審核程序簡單，CDER的IND將審評重點放在安全性上，FDA收到IND申請資30日內未作出暫停臨床研究的決定，即視為默認同意，申請人即可開展臨床研究。FDA認為IND申請資料有微小缺陷，申請人甚至在對缺陷進行整改的同時進行臨床試驗［1］4。暫停臨床研究超過1年或更長時間，并不必然導致新藥臨床試驗申請的失效，可以IND轉入“靜止狀態”。只有當“靜止狀態”超過5年以上才可能導致終止。由此可見，“美國臨床審評的過程是一個動態過程，即對臨床試驗過程中遇到的安全性問題(包括沒有在預想范圍內的)，臨床審評員要不斷做出判斷并反饋給申辦者。”［2］FDA對藥物臨床試驗申請審查不是很嚴，藥具申報的機會更多、門檻更低、行政許可通過率更高。

另外，IND更加注重評審人員與發起人的“溝通”和“交流”，更加致力于通過交流彼此信息和看法，以快速友好的方式解決FDA和發起人之間有關IND要求的爭議。在研究過程中，FDA可以隨時發現與研究發起人進行有關IND不足之處或FDA需要更多數據信息的口頭或書面交流，這種交流活動一般視為“建議”，無需要更改計劃或正在進行的臨床研究項目，發起人也無需答復FDA［3］843。為解決研究過程中出現的問題，FDA和研究發起人可以經常召開會議，在FDA資源許可范圍內FDA鼓勵召開有助于藥品評估和解決藥品相關科學問題的會議，以確保任何科學與醫療問題都可以公開、全面、自由交流。

我國新藥臨床試驗申請受理后，由國家藥監局依據技術審評意見作出同意與否的書面行政許可決定，應該說新藥臨床試驗是較典型的行政許可項目。但在美國盡管也是一項行政許可項目，但更多的是可以視為FDA對發起人的行政指導行為，通過新藥臨床試驗申請，加強與FDA評審人員的信息溝通，這種充分溝通與交流也會給新藥上市申請節省評審時間和精力，因此負責該項目的審評人員一般也會繼續跟蹤該新藥的上市申請。

藥品臨床試驗機構與批準臨床研究的新藥比差距較大，SFDA網站的數據查詢庫中發現，550家藥品臨床試驗機構要承擔批準臨床研究的8409種新藥的試驗工作。現在藥品臨床試驗機構無法承擔如此龐大數目的新藥臨床試驗，其結果必然會導致試驗數據弄虛作假。

美國新藥臨床試驗申請的經驗是:第一，新藥臨床試驗申請更多是技術評審，而不是行政審批，國家藥監管理部門應當建立相關制度，確保評審技術人員當與發起人更加充分的交流、溝通和建議，保證發起人得到更加充分的行政指導，以利于后期的新藥上市技術性評審工作的順利工作。溝通和交流的原則在2012年的《藥品技術審評原則和程序》已有原則性規定和體現。第二，新藥臨床試驗申請可以不委托省級藥監管理部門進行形式審查、現場核查、初步審查。其權限應由國家藥監局藥品評審中心履行，其目的有利于國家藥品評審中心提前介入新藥的技術評審環節，可以節藥行政資源，提高藥品評審效率。第三，新藥臨床試驗申請不同于普通行政許可項目，簡單套用我國行政許可法的相關規定，對許可結論簡單的肯定或否定，可能會造成發起人對前期科研投入的極大浪費。因此，可以借鑒美國制度中的“暫緩”、“靜止狀態”等制度性規定，給予發起人更多修改、彌補申請缺限和瑕疵的機會，以避免新藥研究資源的浪費。第四，增補“藥品臨床試驗機構”，以滿足新藥臨床試驗的客觀需求。

3 “新藥申請”評審機構及其人員

根據現行《藥品注冊管理辦法》的規定，我國新藥申請由國家和省級藥監管理部門兩級管理負責受理和審批，省級藥監局負責“形式審查”，國家藥監局負責“終審”。省級藥監管理部門“新藥申請”行政許可權絕大部分來源于國家藥監管理部門的委托，性質上屬于行政委托行為，法律責任由國家藥監管理部門承擔。國家食品藥品監督管理局負責藥物臨床試驗、藥品生產和進口的最終審批權。省級藥監行政管理部門主要職責有:①在新藥申請與申報的過程、新藥生產環節、部分補充申請的申報與審批、藥品再注冊程序中主要承擔申請受理、對申報資料的形式審查、現場核查等工作;②對監測期的新藥負責對生產工藝、質量、穩定性、療效及不良反應的監督和調查。③“省級藥監行政管理部門承擔的受理、補充申請的審批、再注冊的審批均為國家食品藥品監督管理局的行政委托。”由此可見，省級藥監管理部門在新藥注冊管理過程中一般只有形式審查、現場核查等權限。

美國的新藥評審也由兩個階段機構，第一階段是對申報資料進行形式審查，第二階段對藥品安全性和有效性進行實質性審查和技術性評價，兩個階段皆由美國新藥審批由FDA中央機構藥物研究與評價中心(CDER)審查。“CDER審查由同一批人員實施，審查人員涉及多個專業領域，對研究資料的背景和進展態勢非常熟悉。”［4］9另外，為加強新藥審批的外部監督，FDA還設立了專家咨詢委員會。“咨詢委員會評審過程全部公開，評審代表有消費者和制藥企業，FDA審評官員擔任執行秘書。由不同的利益代表組成的咨詢委員會形成了內部監督。CDER的決定一般遵從委員會的意見，多年的實踐證明，雙方意見基本一致”［4］8。

筆者認為，新藥評審系一項整體性、連續性、過程監督性很強的技術評審工作，藥品安全性、有效性原則應當優先于降低行政監管成本的考慮。因此，理論上可以參照美國做法，將兩級機構評審改為SFDA統一評審。新藥注冊申請程序中的形式審查、現場核查等事項應由國家藥品評審中心行使。但也有學者建議，將藥品注冊的現場核查權限可以下放至地級市藥監管理部門［5］。筆者認為，基于基層執法隊伍的新藥審評的專業性和技術性不夠，加之地方利益保護主義的存在，這種權限的分工只能單獨起到節省行政監督成本的作用，對新藥注冊的安全性和有效性評價只會帶來更加不利的負面影響，行政監管不能僅僅考慮成本問題，對藥品這樣的特殊商品，其監督的目標應當更多的考慮安全性和有效性的評價。

“2008年的數據表明，國家食品藥品監督管理局藥品審評中心的人員總數為120人，而美國、歐盟、日本和臺灣地區的對口機構分別是2632、530、521 和130 人，不及美國的1/20。”［6］可見，我國食品藥品審評中心的審評任務與人員總量之間嚴重失衡。“2005年美國2200個審評工作人員審批注冊1000個藥品，而我國120個工作人員承擔9252個藥品的注冊批準工作”［7］。客觀上難免會造成審評人員“趕進度”、“清任務”，進而也會導致上市新藥的潛在風險。

2001年，FDA擁有大約9100名員工和12.94億美元預算的大型機構，而且包括化學家、藥理學家、醫師、微生物學家、獸醫、藥劑師、律師等專業人士。中期有1/3的員工工作在150多個現場辦公室和實驗室。這些員工每年要對16000多家企業訪問［3］1。“為了消除FDA的官員的教育程度、教育背景、工作經驗的差異性，要求員工作定期的科學性的訓練，統一審批標準。美國政府在著手前專門出資750萬美元，在馬里蘭大學藥學院建立GMP管理基地，為FDA員工接受培訓和實習”［8］。

不論是新藥評審專業技術人員的人數還是國家評審隊伍專業化建設的財政投入，我國相比美國都明顯不足。新藥注冊申請的各個環節的現場檢查、技術審評的工作質量往往取決評審人員隊伍建設水平的高低。因此，建議增加國家審評中心人員編制，優化評審人員的專業性結構，增加國家對藥監評審工作的財力支撐。具體可以結合取消省級藥監部門的“形式審查”、“現場核查”的行政委托事項，從省級藥監部門抽調技術充實國家藥品審評中心力量。另一方面，對于仿制藥申請事項可以通過下放行政許可權限，通過減輕國家藥品技術評審的任務加以解決。

4 新藥注冊申請行政許可程序

我國《行政許可法》是現行《藥品注冊管理辦法》制定的依據之一，其對新藥注冊理念的形成影響較大。藥品注冊的主審負責制，相關人員的公示制和回避制，受理、檢驗、審評、審批、送達等環節接受社會監督的相關規定，從依法行政、對行政權力的有效控制角度無疑是立法的進步。但藥品行政許可的客體畢竟是一種特殊的商品，其上市申請不能簡單套用《行政許可法》關于申請與受理、審查與決定、期限等的程序性規定。本質上，新藥注冊申請的安全性和有效性評估的關鍵程序在于對專家評審程序的設計與控制，而專家評審程序卻是《行政許可法》的立法空白。真因為如此，才有可能在現行的法律框架下移植FDA先進的制度性規定，在規范行政許可權力運行過程中加強國家對申請人的行政指導。

行政許可是一項依申請而作出的行政行為，但藥品行政許可的特殊性，使得FDA在依職權行使行政許可權力的前提下加強對發起人的行政指導。例如，積極關注罕見病和威脅生命的疾病，增加與工業界的合作以提高行政效率等。美國新藥臨床試驗和新藥申請的技術評審過程中，存在著大量的溝通、協調會議，其目的是通過相互交流意見來消除分歧，甚至審評時間都可以協商生長。審評中，如果出現相關技術問題，申請人既可以與審評負責人員協商解決，還可以建議FDA征求評審機構以外的專家意見，甚至申請人還可以派出自己的顧問參加會議。FDA與申請人在交流方式上不限于會議形式，也可以用于電話交談、信件等有效方式進行。為加強技術評審信息的監督效果，FDA信息公開的范圍和對象要廣，即包括申請人，還包括社會公眾。

美國新藥注冊申請程序體現了政府行政指導的積極作用，更多的通過對話、交流的方式，使得新藥信息得以對稱，既體現了政府對藥品的“過程性”監督，提高了FDA新藥審評效率。我國新藥行政許可制度不僅僅是一項行政許可制度，更重要的是在行政許可制度的框架內，汲取FDA的技術審評過程所積淀的經驗，在技術評審程序加強行政指導，在確保新藥上市的安全性和有效性的同時，縮短新藥上市周期。

［1］翁新愚.美國新藥和仿制藥審評程序的比較分析［J］.國外醫學中醫中藥:分冊，2003(1).

［2］方國棟.嚴謹快速地為公眾提供安全有效的藥品-美國FDA臨床評審中的幾個話題［J］.中國處方藥，2008(12):57.

［3］袁曙宏，張敬禮.百年FDA-美國藥品監管法律框架［M］.北京:中國醫藥科技出版社，2008.

［4］韓曄.完善新藥審批機制 保障我國藥品安全［J］.齊魯藥事，2008(1).

［5］鐘露苗.藥品注冊現場核查工作的現狀與思考［J］.中國藥事，2012(3):213.

［6］林春霞.國家級藥品審評專家數量不及美國1/20［N］.中國經濟時報，2011-03-04(A01).

［7］陳永法，等.我國新藥臨床試驗審批政策的現狀和對策［J］.中國藥業，2010(20):1.

［8］張國華.美國的新藥申請報批［J］.中國藥學雜志，1995(5):307.

Sino-US Comparison of Drug Application System

YANG Dong-sheng1，WEI Bao-ping2
(1.College of Humanities，Taizhou University，Taizhou 225300，China;2.Law School，Nanjing Normal University，Nanjing 210097，China)

FDA’s regulatory experience in new drug research and new drug application is worth learning.The broad application for new drugs in China is not conducive to the optimal allocation of administrative supervision resources.“Sangai drugs”should be changed to the program of generic application or their market pricing should be canceled;From the perspective that the safety and effectiveness of the application for new drug should precedence over economic administration，National Bureau of Drugs Supervision is responsible for“formal examination”and“on-site verification”，and at the same time，the construction of technical evaluation team should be strengthened and the investment of national reviewers and finance should be increased;Under the framework of Administrative Licensing Law，the concrete evaluation system such as cooperation，exchange and communication between appraising organizations and applicants should be established and the administrative guidance and process supervision on examination for new drugs should be strengthened，trying to shorten product manufacturing period under the premise of ensuring the safety and effectiveness of new drugs.

new drug;administrative license;clinical trials of new drugs;new drug application

D922.11

A

1009-3907(2013)11-1458-04

2013-05-23

南京師范大學泰州學院2012年度院級項目(E201203)

楊東升(1975-)，男，江蘇興化人，講師，主要從事行政法研究;韋寶平(1962-)，男，江蘇海安人，教授，主要從事行政法研究。

責任編輯:

沈宏梅