糖尿病腎病腎纖維化病變的發(fā)病機制研究進展1）

羅 羽，王仙園，楊云青

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一種嚴重影響人類健康的內(nèi)分泌代謝性疾病。近年該病的發(fā)病率和致死率在世界范圍持續(xù)上升，2003年全球約有糖尿病病人1.94億人，預(yù)計2030年將達到3.66億人；1980年我國糖尿病發(fā)病率為0.61%，2010年發(fā)病率已高達9.7%，目前糖尿病人數(shù)近1億人，已成為全球糖尿病發(fā)病率增長最快、病人數(shù)量最多的國家［1］。糖尿病并發(fā)癥由罹患糖尿病發(fā)展而來，包括糖尿病足、糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病性腦病、糖尿病性心血管病、糖尿病皮膚病等多種類型，資料顯示，患病3年及5年以上的糖尿病病人出現(xiàn)并發(fā)癥的幾率分別大于46%和61%，病程超過10年者并發(fā)癥發(fā)生率更是高達98%，是導(dǎo)致75%以上糖尿病病人死亡的主要原因。DN是最嚴重和最常見的糖尿病并發(fā)癥，從初期出現(xiàn)蛋白尿發(fā)展到腎性高血壓、腎病綜合征，最終引發(fā)腎衰竭甚至死亡的時間較短，其3年生存率僅50%左右。由于我國現(xiàn)階段糖尿病病人從無并發(fā)癥到出現(xiàn)并發(fā)癥的年數(shù)正不斷縮短，DN已成為臨床慢性腎衰竭的最主要原發(fā)病，由此帶來的巨大醫(yī)療資源耗費也給個人、家庭和社會造成巨大的經(jīng)濟負擔和挑戰(zhàn)［2，3］，對DN的發(fā)病和預(yù)防機制的研究迫切而意義重大。

1 多元醇糖代謝支路、醛糖還原酶的激活與DN腎纖維化的發(fā)生發(fā)展

多元醇糖代謝途徑是人體除糖酵解－三羧酸循環(huán)和戊糖磷酸途徑之外人體進行葡萄糖代謝的另一支路。多元醇糖代謝支路由兩步生化反應(yīng)組成，醛糖還原酶（aldose reductase，AR）是組成多元醇糖代謝支路的兩個酶中的第一個，也是該糖代謝途徑的限速酶，主要負責以煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（還原型輔酶Ⅱ，NADPH）為輔助因子、還原葡萄糖為山梨醇；在第二步生化反應(yīng)中，山梨醇脫氫酶（SDH）利用煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（輔酶Ⅰ，NAD＋）將山梨醇氧化為果糖。

正常生理情況下人體僅有約3%的葡萄糖經(jīng)該支路代謝，并最終加入到上述兩個主要葡萄糖代謝途徑［4］。但最近有研究發(fā)現(xiàn)，高糖條件下經(jīng)多元醇糖代謝途徑代謝的葡萄糖量大幅增加［5］，提示該代謝支路的異常激活可能是某些特定病理生理變化的重要原因。多元醇糖代謝支路的過度激活及該代謝支路的限速酶和第一個催化酶——AR表達水平與活性的異常升高目前被認為是包括DN在內(nèi)的糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的主要致病機制之一［6］，AR在糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病心血管病和糖尿病視網(wǎng)膜病等多種糖尿病并發(fā)癥發(fā)病機制中的作用已得到充分肯定［7］。

有研究證明，AR在正常情況下的腎內(nèi)髓層、腎小球中均有高度表達；而在糖尿病狀況下大鼠腎小球中的AR表達大幅度升高［8］，繼而導(dǎo)致腎小球山梨醇濃度劇增到原有水平的4倍～10倍；在接受了AR化學(xué)酶抑制劑（ARI）處理的糖尿病大鼠對照組中，其腎小球山梨醇的濃度卻無明顯變化；另外，臨床病例中也有DN病人的血細胞、神經(jīng)及腎組織中AR顯著高表達的報道［9－11］，并且以帶有AR的Z－2／X易感位點的DN病人組中升高幅度最大［9］；進一步應(yīng)用ARI阻斷多元醇糖代謝支路則能明顯改善DN大鼠模型有關(guān)腎功能的多個參數(shù)［12－16］。許多文獻報道表明，ARI處理對DN的改善可能確有一定幫助［17，18］；最近的研究也進一步證明，AR的遺傳性缺失能抑制高糖引起的轉(zhuǎn)化生長因子－β（transforming growth factor－β，TGF－β）／Smad（signaling effectors mothers against decapentaplegic protein，Smad）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的上游信號即蛋白激酶C［protein kinase C／TGF－β（PKC／TGF－β）］的表達上調(diào)和活化，進而顯著減緩C57BL／6小鼠腎纖維化和DN的進程［19］。這些研究結(jié)果顯示，AR可能通過調(diào)控TGF－β通路的上游或下游信號因子，進而影響DN腎皮質(zhì)纖維化發(fā)生與發(fā)展以及DN的進程。

應(yīng)用各種基因篩選方法對DN病人進行基因多態(tài)性檢測發(fā)現(xiàn)，AR除調(diào)控TGF－β外，還可能與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、血管緊張素元、轉(zhuǎn)脂蛋白、肝臟細胞核因子、白細胞介素受體I拮抗物、血漿舒緩素、基質(zhì)金屬蛋白酶、膠原蛋白、心鈉素、G蛋白亞單位、血管緊張素系統(tǒng)、血管緊張素Ⅱ受體、內(nèi)皮素A受體、β2腎上腺素能受體等因子相互作用，通過多生化途徑與糖尿病病人高血糖危險因素共同引發(fā)其細胞、組織結(jié)構(gòu)與功能改變，參與到DN的發(fā)生發(fā)展過程。

2 TGF－β／Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的異常激活可能是DN腎臟炎癥和腎纖維化病變的主要機制

腎小球基底膜增厚、系膜基質(zhì)增多以及纖維素樣滲出和沉積、腎小管硬化、腎間質(zhì)纖維化是DN的主要病理表現(xiàn)，目前TGF－β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常激活也已被證實可能是DN腎臟炎癥和纖維化的主要機制［20，21］。

TGF－β與胰島素樣生長因子（insulin－like growth factor，IGF）、神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）、血小板衍化生長因子（platelet－derived growth factor，PDGF）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等多種生長因子一樣，可通過自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌等方式在癌癥、纖維化疾病、自免疫疾病及心血管系統(tǒng)疾病等多疾病的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸中起著重要作用。TGF－β家族被分為TGF－β1～TGF－β5 5個亞型，哺乳動物體內(nèi)主要存在TGF－β1～TGF－β33個亞型，其中以TGF－β1占大多數(shù)。TGF－β1被認為是介導(dǎo)腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化關(guān)鍵的細胞因子，其作用包括趨化和活化炎性細胞、介導(dǎo)腎小管上皮細胞向間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)變分化、刺激細胞外基質(zhì)蛋白的合成、降低基質(zhì)金屬蛋白酶的活性和（或）增加蛋白酶抑制劑的合成以促進細胞外基質(zhì)的沉積等。

Smad蛋白家族是TGF－β超家族在細胞內(nèi)進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中最重要的下游蛋白和效應(yīng)分子，在將TGF－β信號從細胞表面受體傳導(dǎo)至細胞核的過程中起到關(guān)鍵作用。Smad蛋白家族至少包括9種已知的Smad蛋白，分別用Smad 1～9表示，根據(jù)其不同的作用和功能Smad蛋白家族又被分為3個亞族，即受體活化型Smad（R－Smads）、共同通路型Smad（Co－Smads）和抑制型Smad（I－Smads）。其中，能由TGF－β激活的受體活化型R－Smads主要包括Smad 2和Smad 3；Co－Smads主要是指在TGF－β家族各類信號傳導(dǎo)過程中共同需要的介質(zhì)Smad 4；抑制型I－Smads包括可與激活的I型受體結(jié)合的Smad 6和Smad 7，起著抑制或調(diào)節(jié)TGF－β家族信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用。近年研究已證實，TGF－β／Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與了人胚胎發(fā)育、間質(zhì)纖維化、腫瘤發(fā)生發(fā)展和炎癥修復(fù)等病理生理過程［20，21］，在DN腎纖維化病變過程中也扮演了重要角色，已成為研究熱點。

3 miRNAs可通過影響TGF－β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)控DN的腎纖維化病變進程

最近有研究表明，有多種miRNAs可能參與了腎細胞和組織中的TGF－β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑［22－27］，這些miRNAs包括miR－192、miR－200 家 族 miRNAs、miR－21［28，29］、miR－29［20，30］、miR－216［31，32］、miR－93［33］、miR－377［24］、miR－744［34］等，其中以對miR－192和miR－200家族miRNAs的研究較集中。

2007年，Kato等［35］報 道 由 鏈 脲 佐 菌 素 （streptozotocin，STZ）誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠和2型糖尿病db／db小鼠的腎小球中miR－192的表達水平均有顯著增加；miR－192的表達水平在法尼醇X受體（famesoid X receptor，F(xiàn)XR）敲除的糖尿病小鼠［36］以及罹患IgA 腎病［37］和高血壓腎臟硬化［38］的病人中也有顯著上升；他們隨即還發(fā)現(xiàn)，在小鼠腎小球系膜細胞中miR－192可以抑制Zeb2（zinc finger E－box binding homeobox－2，亦稱Smad－interacting protein－1，SIP1）的蛋白表達，而Zeb1／Zeb2可通過與膠原蛋白1a2（Col1a2）基因上的E－box的相互作用對其進行轉(zhuǎn)錄抑制；TGF－β1可刺激miR－192的表達并誘導(dǎo)膠原蛋白合成。Kato等［35］的研究顯示，在1型和2型糖尿病動物的系膜細胞中，TGF－β能刺激miR－192的上調(diào)，后者繼而促進miR－200b／c的表達；miR－200b／c可通過抑制Zeb1以促進Col1a2／Col4a1以及TGF－β的表達，最終造成基質(zhì)的積聚，DN的典型病理改變發(fā)生。近期另有miR－192在纖維化腎臟中的上調(diào)與TGF－β／Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)密切相關(guān)的研究報道：在大鼠阻塞性腎病模型中，Smad 7的敲除能促進miR－192的表達并能加強Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；在5／6腎切除模型中，Smad 7的過表達能抑制miR－192的表達和腎纖維化；而在體外培養(yǎng)細胞中，Smad 3通過結(jié)合到miR－192啟動子區(qū)促進了TGF－β誘導(dǎo)的miR－192的表達，而Smad 2卻未發(fā)現(xiàn)有此效應(yīng)；同時，過表達或抑制miR－192也對膠原蛋白基質(zhì)的生成有顯著影響。這些結(jié)果表明，miR－192可能是TGF－β／Smad 3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑介導(dǎo)腎纖維化過程中的一個下游調(diào)控因子［25］。但與此相反，英國Cardiff大學(xué)Donald Fraser教授課題組卻報道，慢性DN病人的腎組織中miR－192的表達非但沒有上升反而明顯下調(diào)，且病程越長者腎組織中miR－192的表達越低［39］；同時，低表達的miR－192與低腎小球濾過速率（GFR）和腎小管間質(zhì)纖維化有相關(guān)性；該實驗小組還發(fā)現(xiàn)在體外培養(yǎng)近端小管上皮細胞（proximal tubular epithelial cells，PTEC）中，TGF－β1的處理能抑制miR－192的表達，miR－192的過表達則能抑制Zeb1和Zeb2的表達并進而抑制TGF－β引起的上皮－鈣黏蛋白（E－cadherin）的下調(diào)。綜合上述研究結(jié)果，該研究小組認為在PTEC中，TGF－β能抑制miR－192的表達，而miR－192的下調(diào)可能通過促進TGF－β引起的E－cadherin的下調(diào)而加劇腎纖維化程度和腎小球濾過功能的喪失。澳大利亞Phillip Kantharidis教授課題組的研究發(fā)現(xiàn)，在原代培養(yǎng)大鼠系膜細胞和PTEC細胞中，TGF－β能抑制miR－192的表達［40］；在載脂蛋白E基因敲除小鼠的腎皮質(zhì)中，miR－192／215的表達水平在糖尿病出現(xiàn)10周后即開始顯著下調(diào)，同時還伴隨有Zeb2mRNA水平的顯著升高。

在Kato等［35］的研究中，發(fā)現(xiàn)db／db小鼠腎小球的 miR－192水平是db／＋對照小鼠2倍時所采用的小鼠處10周齡大小；而英國Cardiff大學(xué)Donald Fraiser教授課題組、澳大利亞Phillip Kantharidis教授課題組采取的實驗小鼠是25周齡左右，這說明miR－192在糖尿病小鼠腎中的表達極可能具有一定時間依賴性，即可能與實驗小鼠罹患糖尿病的病程密切相關(guān)［41，42］。而且實驗動物模型的年齡、病程還可能僅是導(dǎo)致研究差異的部分原因，實驗對象、實驗條件、細胞類型、糖尿病類型和實驗動物接受實驗時所處的糖尿病發(fā)展階段等眾多因素均可能是造成研究結(jié)果截然不同的原因，顯然miR－192／215與TGF－β／Smads、Zeb1／Zeb2等組成的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)十分復(fù)雜。

miR－200家族（亦稱miR－8家族）miRNAs包括miR－200a、miR－200b、miR－200c、miR－141、miR－429。研究顯示，它們在發(fā)育中的前腎、皮膚和一些體節(jié)均有表達，是成熟腎組織中含量最高的miRNAs，很可能在腎臟發(fā)育中扮演重要角色。最新研究表明，miR－200家族miRNAs可通過調(diào)控E－box基因Zeb1、Zeb2和Snail的表達。Zeb1和Zeb2是E－cadherin的轉(zhuǎn)錄抑制蛋白，參與影響上皮－間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)換（epithelial－mesenchymal transition，EMT）的調(diào)控，而Snail可以調(diào)控腎小管上皮細胞的分化，由此可見miR－200家族在腎細胞分化和組織發(fā)育過程中的重要性。

miR－200s家族成員包括 miR－200a、miR－200b、miR－200c、miR－141及 miR－429。在人和小鼠中，miR－200b／200a／429形成一個基因簇，定位在人1號染色體和小鼠4號染色體上；miR－200c／miR141形成另一個基因簇，分別定位于人12號染色體和小鼠6號染色體上。研究發(fā)現(xiàn)，miR－200s可與TGF－β、Zeb1／Zeb2形成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，調(diào)控上皮－間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化并在腫瘤的發(fā)生發(fā)展進程中發(fā)揮重要作用［43，44］。與miR－192類似、miR－200s在多種腎臟疾病狀況下的表達也有顯著變化［37］，在大鼠腎PTEC細胞（NRK52E）中，TGF－β1和TGF－β2均能抑制 miR－200s的表達［45］；而 miR－200a能降低Smad3的活性、并抑制TGF－β誘導(dǎo)的胞外細胞基質(zhì)蛋白的合成，減輕由TGF－β引起的上皮－間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化。更有意思的是，還有研究表明miR－200a／141可通過與TGF－β2－3’UTR的相互作用，對TGF－β2進行轉(zhuǎn)錄后基因沉默，而TGF－β2則可以調(diào)控TGF－β1和PAI－1的表達。與非糖尿病對照小鼠相比，糖尿病載脂蛋白E基因敲除小鼠腎臟miR－200a／141的表達顯著下調(diào)，而 TGF－β1／2、aSMA、Fibronectin、Col4的表達卻又顯著上調(diào)。這些結(jié)果說明，miR－200a／141可能能直接或間接調(diào)控TGF－β1／2以影響腎纖維化病變的進程，進而在糖尿病腎病的發(fā)病中起重要作用。

對糖尿病腎病及發(fā)病機制的研究伴隨生命科學(xué)學(xué)科領(lǐng)域的研究手段和研究思路的更新而拓展，對該病的認識處于不斷深刻的過程中，生命科學(xué)領(lǐng)域一些最新基礎(chǔ)研究進展能為臨床醫(yī)學(xué)積極治療和預(yù)防糖尿病及并發(fā)癥提供理論指導(dǎo)和依據(jù)，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的內(nèi)涵也由此得以展現(xiàn)。

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