黑升麻提取物治療圍絕經期骨質疏松患者的療效

劉 穎 陳中沛 鄧武權 姜友昭 吳綺楠 陳 兵 王富華

(第三軍醫大學第一附屬醫院內分泌科，重慶 400038)

替勃龍通過和骨骼雌激素受體相互作用，刺激雌激素受體降低破骨細胞活性，保持骨吸收和骨形成間的平衡，多項研究顯示其對于圍絕經期骨質疏松有顯著改善，可改善趾骨、股骨頸、腰椎和髖骨的骨密度(BMD)，減少病理性骨折發生，但由于其對子宮內膜和乳腺的不良反應限制了在臨床方面的應用〔1，2〕。研究證明黑升麻提取物可顯著改善圍絕經期內分泌激素紊亂，改善圍絕經期癥狀，從而達到對多種圍絕經期相關疾病的有效防治，其作用機制與替勃龍類似，均為激活雌激素受體〔3〕，但應用于圍絕經期骨質疏松目前尚無報道。作者通過在圍絕經期骨質疏松的患者中應用黑升麻提取物(商品名:莉芙敏)，觀察患者的BMD、雌二醇和血骨形成指標骨源性堿性磷酸酶(BALP)、骨吸收指標血Ⅰ型膠原C端肽(CTX)的變化，為其在臨床圍絕經期骨質疏松中的應用提供新證據。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選擇2009～2012年在我院內分泌科門診和住院的87例圍絕經期骨質疏松患者。入選標準:(1)BMD T值絕對值(│T│)≥2.5;(2)年齡 50～75歲，血壓 ＜140/90 mmHg;(3)圍絕經期女性(40歲至月經停止后1年以內，性激素6項:雌二醇＜24 pg/ml或 FSH＞10 IU/L，FSH/LH＞1)。排除標準:合并高血壓、糖尿病、腦血管意外;嚴重感染;嚴重肝腎疾患及心功能不全;妊娠和哺乳期婦女;其他原因無法合作或不愿合作者。隨機分為兩組:以隨機數字表進行隨機分組，替勃龍治療組42例，黑升麻治療組45例。記錄其年齡、性別、病程，以及入選時的BMD和BALP、CTX。BMD測定采用雙能X線吸收法(Luner美國)檢測腰椎1～4和左股骨骨密度，以│T│≥2.5作為骨質疏松的判斷標準;雌二醇檢測由我院檢驗中心檢測，采用ELISA法，試劑由美國Reagen公司提供;骨代謝指標由我院檢驗中心檢測，檢測試劑由北京榮志達有限公司提供:血清BALP、CTX水平。兩組病人基線年齡、病程、骨密度、雌二醇和骨代謝指標經統計學處理，無顯著差異(P＞0.05)。

1.2 治療 兩組病人均給予鈣劑、骨化三醇、降鈣素治療(鼻噴劑或針劑)、必要時聯用磷酸鹽制劑等基礎治療。替勃龍治療組給予基礎治療外，加用替勃龍片(南京歐加農制藥有限公司，注冊證號 YBH13052004，2.5 mg，1次/d)，黑升麻治療組除進行基礎治療外，再給予黑升麻提取物(莉芙敏片，德國夏菩天然藥物制藥公司，注冊證號Z20080002，0.28 g，2次/d)。兩組患者觀察時間為6個月。

1.3 指標檢測 兩組患者治療前和治療后第6個月分別測定:①BMD;②雌二醇;③骨代謝指標。

1.4 不良反應 觀察有無異常癥狀、體征，各項常規和生化指標、心電圖、出凝血時間改變，子宮內膜厚度、乳腺體層厚度改變。

1.5 統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件進行統計學分析，計量數據采用x±s表示，計量資料比較采用t檢驗或協方差分析，計數資料組間比較采用列表χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組BMD變化 兩組治療后│T│均較治療前有所降低(P＜0.05，表1)，雌二醇較治療前有所上升(P＜0.05)，兩組治療后│T│水平相比無明顯差異(P＞0.05)，兩組治療后雌二醇水平相比無明顯差異(P＞0.05)。見表1。

2.2 兩組骨代謝指標結果 兩組治療后BALP、CTX均較治療前有所降低(P＜0.05)，兩組治療后相比無明顯差異(P＞0.05)。見表2。

2.3 不良反應 治療過程中患者均未訴特殊不適，無異常癥狀體征出現，各項常規和生化指標正常，心電圖和出凝血時間無異常改變。各組子宮內膜厚度、乳腺體層厚度與治療前無顯著差異(P＞0.05)。

表1 兩組治療前后│T│比較(x±s)

表2 兩組骨代謝指標結果(x±s)

3 討論

多種原因所導致的破骨細胞活性超過成骨細胞，骨轉換加速，骨小梁的骨質丟失明顯增多是原發性骨質疏松發生的主要危險因素，雌激素可刺激成骨細胞，抑制破骨細胞，制造骨基質。女性絕經后長期的雌激素缺乏和激素內分泌紊亂會進一步使成骨細胞活性降低，破骨細胞活性增強，使骨形成減少，骨吸收增加，從而導致骨質疏松，這也是老年女性骨質疏松高發的最主要原因〔4〕。因此，改善骨骼雌激素受體活性是治療圍絕經期骨質疏松的關鍵。

黑升麻作為一種天然植物藥在歐美的應用已超過2個世紀，其提取物有效成分為萜烯糖苷〔5〕，其提取物可有效緩解圍絕經期的各種癥狀如潮熱、精神癥狀和陰道萎縮〔6〕，多項研究顯示，黑升麻提取物可有效增加圍絕經期婦女雌二醇濃度，改善其臨床癥狀，動物實驗發現，黑升麻提取物能促進卵巢切除小鼠成骨細胞增加和破骨細胞減少，也能說明其可能具有骨保護作用〔7，8〕，我們的試驗進一步發現，莉芙敏應用于絕經后骨質疏松患者可增加圍絕經期骨質疏松患者的骨密度，升高其雌二醇濃度，BALP是成骨細胞主要的表型標志物，在莉芙敏治療后圍絕經期骨質疏松患者的BALP得到了顯著的上升，提示其成骨細胞活性得到了有效的提高，而CTX是反映骨吸收的特異指標，在莉芙敏治療后圍絕經期骨質疏松患者的CTX得到了顯著的下降，提示骨吸收得到了有效的抑制，以上臨床效果均不劣于在治療圍絕經期骨質疏松療效方面已得到臨床公認的替勃龍。在安全性方面，在對乳腺癌細胞MCF-7的實驗中發現，黑升麻提取物可拮抗雌激素的增殖作用，另有研究顯示，黑升麻提取物并不導致絕經后婦女子宮內膜厚度增加〔9〕，說明黑升麻提取物在雌激素受體的激活方面是有選擇性的，其并不激活子宮和乳腺的雌激素受體〔10〕，這和本實驗結果一致。

綜上所述，黑升麻提取物可能通過激活骨骼雌激素受體，增加雌二醇濃度，提高骨合成，減少骨吸收，從而有效提高圍絕經期骨質疏松患者的骨密度。

1 Kloosterboer HJ.Historical milestones in the development of tibolone(Livial?)〔J〕.Climacteric，2011;14(6):609-21.

2 Huang KE.Menopause perspectives and treatment of Asian women〔J〕.Semin Reprod Med，2010;28(5):396-403.

3 Jacobsen DE，Melis RJ，Verhaar HJ，et al.Raloxifene and tibolone in elderly women:a randomized，double-blind，double-dummy，placebo-controlled trial〔J〕.J Am Med Dir Assoc，2012;13(2):189.e1-7.

4 Li-Yu J，Perez EC，Canete A，et al.Consensus statements on osteoporosis diagnosis，prevention，and management in the Philippines〔J〕.Int J Rheum Dis，2011;14(3):223-38.

5 Seidlova-Wuttke D，Eder N，Stahnke V，et al.Cimicifuga racemosa and its triterpene-saponins prevent the Metabolic Syndrome and deterioration of cartilage in the knee joint of ovariectomized rats by similar mechanisms〔J〕.Phytomedicine，2012;19(8-9):846-53.

6 Bebenek M，Kemmler W，von Stengel S，et al.Effect of exercise and Cimicifuga racemosa(CR BNO 1055)on bone mineral density，10-year coronary heart disease risk，and menopausal complaints:the randomized controlled Training and Cimicifuga racemosa Erlangen(TRACE)study〔J〕.Menopause，2010;17(4):791-800.

7 Ahn BS，Yang M，Jang H，et al.Evaluation of the antiosteoporotic potential of Cimicifuga heracleifolia in female mice〔J〕.Phytother Res，2012;26(5):663-8.

8 Kolios L，Schumann J，Sehmisch S，et al.Effects of Cimicifuga racemosa(Cimicifuga racemosa)and estrogen on metaphyseal fracture healing in the early stage of osteoporosis in ovariectomized rats〔J〕.Planta Med，2010;76(9):850-7.

9 Nappi RE，Malavasi B，Brundu B，et al.Efficacy of Cimicifuga racemosa on climacteric complaints:a randomized study versus low-dose transdermal estradiol〔J〕.Gynecol Endocrinol，2005;20(1):30-5.

10 Huntley A.The safety of Cimicifuga racemosa(Actaea racemosa，Cimicifuga racemosa)〔J〕.Expert Opin Drug Saf，2004;3(6):615-23.