瑞芬太尼抑制老年患者氣管插管反應的最低有效濃度

王曉燕，孫雪峰，郝建華，米衛東解放軍總醫院第一附屬醫院 麻醉科，北京 00048；解放軍總醫院 麻醉科，北京 00853

氣管插管過程中，由于交感神經受刺激會引起瞬時的全身血壓升高和心率增快。丙泊酚作為麻醉誘導不能有效消除插管應激反應，瑞芬太尼作為選擇性阿片受體激動劑，能有效抑制插管應激反應。考慮到兩者皆有起效快、作用時間短的共性，丙泊酚聯合瑞芬太尼靶控輸注在鎮靜效應上有協同作用，但目前在老年患者麻醉中應用較少，尤其是在抑制傷害性刺激的效應方面[1]。老年患者對藥物敏感性增加，在麻醉誘導過程中更容易出現血流動力學的波動，而且應激反應過強時更容易發生心血管意外，所以選擇合適的鎮痛藥濃度以有效抑制插管反應對老年患者尤為重要。本研究在BIS監測下聯合靶控輸注丙泊酚和瑞芬太尼，通過上下序貫法確定能抑制50%老年患者氣管插管反應的瑞芬太尼血漿靶控濃度，將此濃度作為最低有效濃度ECMAC。

資料和方法

1 資料 2012年3-6月期間的26例老年患者，擬行短小(預計麻醉時間＜2 h)擇期手術。年齡65~78歲，ASAⅠ-Ⅱ級，無高血壓、糖尿病病史，無神經系統功能障礙，無長期服藥史，無丙泊酚、瑞芬太尼過敏史，肝腎功能無明顯異常。排除改良馬蘭帕蒂(Mallampati)分級≥3的患者、肥胖患者(體重指數＞30)、既往有困難氣管插管和可疑困難氣道患者[2]。26例患者平均年齡為(71.2±3.7)歲，其中男性14例，女性12例。

2 麻醉方法 所有患者術前不用藥。入室后對患者根據改良Mallampati分級法進行分級，采用Detex-Omeda(S/5 Compact Anesthesia Monitor，芬蘭)多功能監護儀監測左側橈動脈直接動脈壓、心電圖、脈搏血氧飽和度(SPO2)及BIS。建立上肢靜脈通路，并于誘導前輸注乳酸鈉林格液6~8 ml/kg。麻醉開始前連接丙泊酚(1% W/V DIPRIVAN，Astra Zeneca公司，意大利)和瑞芬太尼(40 μg/ml，宜昌人福藥業，中國)靶控輸注泵(ALARIS Medical UK Lid，英國)，分別采用內嵌Marsh和Minto藥效模型。

誘導過程：持續面罩吸入純氧(5 L/min)同時開始丙泊酚TCI，丙泊酚TCI 2 min后給予瑞芬太尼TCI，BIS＜70后給予羅庫溴銨0.6 mg/kg，在血漿靶濃度達到平衡后行氣管插管。

丙泊酚血漿靶濃度始終設置為3 μg/ml，第1例患者瑞芬太尼血漿靶濃度設置為4 ng/ml，間隔濃度0.5 ng/ml，根據序貫法決定下1例患者瑞芬太尼的血漿靶濃度。若前1例患者插管后4 min內的平均動脈壓(MAP)或者心率(HR)≥該患者插管前相應值的15%，記為陽性，下1例患者的瑞芬太尼TCI血漿靶濃度增加0.5 ng/ml；若前1例患者在插管后4 min內的MAP和HR均未超過該患者插管前相應值的15%，記為陰性，下1例患者的瑞芬太尼TCI血漿靶濃度減小0.5 ng/ml。插管過程出現嚴重應激反應(MAP和(或)HR超過誘導前相應數值的20%)時停止插管，提高瑞芬太尼誘導靶控濃度或應用交感神經阻滯劑后再行插管，并將該病例記為陽性。誘導過程中若患者出現心動過緩(心率＜50/min)，則靜脈注射阿托品0.4 mg；出現低血壓(MAP＜50 mmHg)(1 mmHg=0.133 kPa)，則靜脈注射麻黃堿5 mg。

3 觀察指標 記錄每1例患者以下時刻的MAP、HR和BIS值：麻醉誘導前(T1)、瑞芬太尼輸注前(T2)、氣管插管前(T3)、插管后即刻(T4)、插管后1 min(T5)、2 min(T6)、3 min(T7)、4 min(T8)。

4 統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件，計量資料以±s表示，計數資料以頻數表示，組內比較采用配對設計t檢驗。根據Dixon序貫法的計算公式[3]，計算出瑞芬太尼半數有效血漿靶濃度EC50，及其95%可信區間。

結 果

圖 1 根據序貫法瑞芬太尼抑制插管期血流動力學反應的曲線圖(-x-表示結果為陰性，對應下1例患者的瑞芬太尼血漿靶濃度應下調0.5 ng/ml， -o-表示結果為陽性，對應下1例患者的瑞芬太尼血漿靶濃度應上調0.5 ng/ml)Fig. 1 Curve of hemodynamic response to tracheal intubation according to the up-and-down sequence in patients receiving TCI plasma concentration of remifentanil(-x- indicates negative)

圖 2 患者氣管插管前、后BIS值對比圖(空心圓表示插管前BIS值， 實心圓表示插管后BIS值)Fig. 2 Bispectral index value before (empty square)and after (filled square) tracheal intubation

表1 丙泊酚聯合瑞芬太尼誘導過程MAP及HR的變化情況Tab. 1 MAP and HR before anesthesia and after tracheal intubation

入選26例患者(改良Mallampati分級，其中Ⅰ級22例，Ⅱ級4例)均一次氣管插管成功。實驗中無嚴重應激反應、心動過緩和低血壓發生。根據序貫法，所有患者誘導插管過程中依次接受的瑞芬太尼TCI血漿靶濃度及結果見圖1。每例患者氣管插管前、后BIS值對比見圖2，其插管前、后BIS的平均值分別為41.3±4.6和42.2±3.8，差異無統計學意義(P＞0.05)。患者誘導過程各時間點MAP及HR的平均數值見表1。根據Dixon公式計算出在聯合3 μg/ml丙泊酚誘導時，抑制老年人氣管插管心血管反應的瑞芬太尼EC50為1.93 ng/ml，其95%可信區間為1.63~2.23 ng/ml。

討 論

瑞芬太尼的藥代動力學研究表明，年齡和體重是影響藥代動力學的因素[4]。丙泊酚是一種常用的靜脈靶控藥物，年齡也是影響其藥效學和藥代學的重要因素。由于老年人丙泊酚淺外周室分布容積和清除率均下降，因此老年患者對丙泊酚的鎮靜及心血管作用均較年輕人敏感[5]。White等[6]認為丙泊酚TCI用于老年人麻醉時，可選擇小于正常20%~25%的靶濃度，以達到合適的血漿濃度，防止丙泊酚的蓄積和過量。關明等[7]的研究顯示瑞芬太尼靶控輸注達到4 ng/ml時可抑制插管反應。Billard等[8]認為瑞芬太尼濃度5~7 ng/ml可抑制誘導插管反應。周仁龍等[9]認為靶控輸注瑞芬太尼與丙泊酚用于老年患者全麻誘導，兩者靶控濃度分別為2~3 ng/ml和2.5 μg/ml比較合理，誘導效果滿意，且能維持血流動力學穩定。本研究發現復合丙泊酚麻醉時，瑞芬太尼抑制老年患者插管反應的最低有效濃度(ECMAC)為1.93 ng/ml(95%可信區間)，在此濃度下可以抑制50%患者的插管反應，臨床應用時可采用1.6倍ECMAC，即3.09 ng/ml，達到抑制90%以上患者插管反應的目的，此結果與上述國內的研究結果接近。

研究表明臨床常用的血漿靶控輸注和效應室靶控輸注均可達到滿意的麻醉效果[10]。但采用效應室TCI時，必須在短時間內給予大劑量藥物(即超射)，血藥濃度波動大，不良反應較大。考慮到老年人血流動力學易波動以及TCI給藥抑制插管反應更平穩的特點，采用血漿靶控輸注更為安全。這也是本研究采用血漿靶控輸注的原因，這樣可以使血藥濃度上升慢，從而減輕由于丙泊酚抑制心肌和擴張外周血管所引起的低血壓以及瑞芬太尼引起的慢心率作用。

隨著BIS更加廣泛應用于全麻深度監測，其使用價值和意義得到更多的肯定。考慮到老年人的病理生理特點，以及當今倡導的精確麻醉，BIS監測在老年人全身麻醉中的應用顯得尤為重要。Klopman和Sebel[11]認為使用BIS監測可以減少麻醉鎮靜藥的使用量、蘇醒快、縮短術后拔管時間、減少術后惡心嘔吐及術中知曉的發病率，根據其費用和收益比對，推薦全麻使用。通常鎮靜狀態的推薦BIS值為65~85，全麻狀態推薦BIS值為40~65[12]。因此本研究在BIS＜70后給予肌松劑符合麻醉誘導的給藥原則，同時本研究插管過程中BIS值均＜65表明患者均處在有效麻醉深度下(圖2)。

Guignard等[13]認為在持續輸注丙泊酚的情況下，遇疼痛刺激后，BIS值改變可以像血流動力學指標改變一樣敏感地檢測到鎮痛藥物不足的情況。然而，本研究對在持續TCI丙泊酚和瑞芬太尼的情況下插管前后的BIS值進行比較，未發現顯著差異，表明BIS不能預測全麻誘導過程中鎮痛不足。這與Albertin等[14]的結論一致。Billard等[8]研究結果也顯示BIS與血流動力學變化、與瑞芬太尼濃度的調整無顯著相關性。

總之，本研究表明聯合3 μg/ml丙泊酚時，有效抑制50%老年患者插管反應的瑞芬太尼血漿靶濃度為1.93 ng/ml，對應推薦的臨床應用濃度為3.09 ng/ml，此結果可以為瑞芬太尼用于老年麻醉提供參考。需要指出的是，本研究排除了可能出現困難插管的病例和合并心血管疾病的病例，這些病例插管刺激更大或對應激反應的耐受程度更低，所以從防止插管意外的角度應該需要更高濃度的瑞芬太尼。

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