納洛酮治療胎兒窘迫與新生兒窒息及缺氧缺血性腦病的相關性臨床護理研究

程凡英，李建西，趙 平

（莊浪縣人民醫院，甘肅 莊浪 744699）

胎兒窘迫是指胎兒子宮內缺氧和酸中毒所致的一系列病理狀態，嚴重者可造成神經系統后遺癥或發生胎死宮內[1]，主要發生在臨產過程中，發生率為2.7%～38.5%。胎兒窘迫不僅關系到胎兒的安危，并且對新生兒窒息有直接影響。新生兒窒息是指嬰兒出生后無自主呼吸或呼吸抑制而導致低氧血癥、高碳酸血癥和代謝性酸中毒，是引起新生兒死亡和兒童傷殘的重要原因之一。窒息的本質是缺氧，凡是影響胎盤或肺氣體交換的因素均可引起窒息。窒息可出現于妊娠期，但絕大多數出現于產程開始后。新生兒缺氧缺血性腦病（HIE）是指各種圍生期窒息引起的部分或完全缺氧、腦血流減少或暫停而導致的胎兒或新生兒腦損傷。缺氧是HIE發病的核心，其中圍生期窒息是最主要的原因。由此可見，要消除新生兒窒息及HIE，首先要解除胎兒窘迫。

我科于2010年1月至2012年6月使用納洛酮持續靜脈微量泵滴注（泵注）治療由不同原因所致的胎兒宮內窘迫產婦100例，對降低新生兒窒息及HIE率、提高1分鐘Apgar評分效果顯著，現報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選擇2010年1月至2012年6月在我院產科病房住院的產前身體健康、由不同原因所致急性胎兒宮內窘迫、年齡20～30歲、胎齡37～40周的初產婦200名作為研究對象，隨機分為觀察組及對照組各100例。兩組孕婦產前均經彩超檢查提示：胎兒胎頭各徑線正常，發育無異常；產婦骨盆各徑線、軟產道及會陰正常，無頭盆不稱。觀察組中前置胎盤9例，胎盤早剝7例，子宮收縮過強23例，子宮收縮過頻12例，子宮收縮不協調17例，臍帶脫垂14例，臍繞頸18例；對照組中前置胎盤6例，胎盤早剝10例，子宮收縮過強19例，子宮收縮過頻15例，子宮收縮不協調20例，臍帶脫垂11例，臍繞頸19例。觀察組中剖宮產29例，經陰道分娩71例；對照組中剖宮產34例，經陰道分娩66例。兩組孕母因素、胎盤因素、臍帶因素、胎兒因素及分娩因素無顯著性差異，具有可比性。兩組孕婦均無麻醉藥物及毒品攝入史。

1.2 治療方法

兩組均給予左側臥位、持續吸氣（10L/min）、抑制子宮收縮等治療。觀察組于產前24h給予納洛酮0.4mg/h持續靜脈泵注，直至胎兒娩出。兩組根據產程進展情況，胎兒缺氧程度，選擇適合的分娩方式，盡快結束分娩。鹽酸納洛酮注射液由吉林敖東藥業集團延吉股份有限公司生產（批準文號：國藥準字H20066188，規格 1ml：0.4mg，批號：120302）。

1.3 觀察項目及療效判斷標準

觀察兩組胎動、胎心及羊水情況，胎兒娩出后對新生兒進行1分鐘Apgar評分及HIE臨床分度[2]。胎動＜10次/12小時為異常，胎動≥10次/12小時為正常；胎心＞160次/分（bpm）或＜120bpm為異常；羊水糞染分度：Ⅰ度為淺綠色，Ⅱ度為黃綠色，Ⅲ度為棕黃色，清亮為正常；1分鐘Apgar評分：0～3分為重度窒息，4～7分為輕度窒息，8～10分為正常。

1.4 統計學處理

采用SPSS18.0統計軟件進行統計學處理，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有顯著性。

2 結果

2.1 兩組胎動、胎心及羊水情況比較

觀察組胎動異常、胎心異常及羊水糞染情況均明顯好于對照組，經 χ2檢驗（P＜0.01或P＜0.05），差異有顯著性，見表 1。

表1 兩組胎動、胎心及羊水情況比較[n（%）]

2.2 兩組新生兒窒息及HIE臨床分度比較

觀察組新生兒窒息及HIE臨床分度均明顯好于對照組，經χ2檢驗（P＜0.01或P＜0.05），差異有顯著性，見表 2。

表2 兩組新生兒窒息及HIE臨床分度比較[n（%）]

2.3 兩組新生兒1分鐘Apgar評分比較

觀察組新生兒1分鐘Apgar評分均明顯高于對照組，經χ2檢驗（P＜0.01或＜0.05），差異有顯著性，見表 3。

表3 兩組新生兒1分鐘Apgar評分比較[n（%）]

2.4 不良反應

觀察組產婦未出現煩躁、心悸、高血壓、惡心、嘔吐、出汗等常見不良反應。

3 討論

3.1 胎兒窘迫發生的病理學機制

胎兒宮內窘迫及分娩會使新生兒處于應激狀態，有資料證實應激狀態下，腦垂體分泌β-內啡肽（β-EP）增加，血液β-EP濃度升高，對意識狀態和呼吸、循環均有強烈的抑制作用，并有抑制前列腺素和兒茶酚胺的心血管效應，導致血壓下降[3]；同時亦可減少腦血流量，促進和加重腦損傷，故不利于生命體征的維持及心肺腦復蘇[4]。錢培德等[5]報道分娩過程使新生兒處于應激狀態，下丘腦釋放因子促使腦垂體前葉大量釋放β-EP，進而產生呼吸抑制以及肺換氣不足，導致缺氧、窒息。有學者研究發現，Apgar評分與新生兒腦脊液內內源性阿片樣物質（OLS）含量呈負相關。OLS參與HIE的病理生理變化全過程。血漿β-EP及腦脊液中β-EP含量增高與HIE密切相關，且病情愈重，β-EP釋放愈多[6]。有報道稱，圍產期窒息新生兒血漿及腦脊液中腦啡肽、β-EP及強啡肽均增高，窒息愈重，其含量愈高，說明β-EP參與了新生兒窒息后腦損傷的病理生理過程[7]。胎兒窘迫是由母、胎的各種因素引起的以胎兒缺氧、酸中毒為主要表現的癥候群，重者可導致新生兒缺氧缺血性腦病，后者是嚴重的致死和致殘性疾病，目前尚無確實有效的治療方法。胎兒窘迫和新生兒窒息時的缺氧缺血及隨后的再灌注，在胎兒及新生兒體內產生大量的自由基，造成胎兒組織器官的損傷，尤其是腦神經損傷。氧自由基及其介導的脂質過氧化反應在組織缺氧再灌注損傷的發生、發展中的作用已經得到證實[8]。有人通過胎鼠宮內窘迫模型的建立發現隨著缺氧時間延長，氧自由基產生越多，造成組織的損傷越嚴重；同時發現宮內窘迫后腦組織是最先受損的部位[9]。

3.2 胎兒窘迫需要治療的重要意義

隨著胎兒醫學的進一步發展，我們越來越多地遇到胎兒器官和功能的保護任務，“胎兒也是病人”的觀念逐漸得到越來越多的認可，胎兒重要器官的保護越來越受到重視[10]。胎兒宮內窘迫是引起圍產兒死亡的重要原因，且可能對其神經系統造成后遺癥和引起其他器官系統并發癥，甚至影響以后的成長[11]。“將胎兒作為病人”是國際胎兒學會宣言的標題，胎兒宮內治療不僅涉及胎兒，還影響母體[12]。胎兒宮內藥物治療已被婦產科界廣泛應用[13]。窒息的本質是缺氧，缺氧是HIE發病的核心，胎兒窘迫是導致新生兒窒息及HIE的根本原因，新生兒窒息及HIE則是胎兒窘迫的延續，故胎兒窘迫治療，即胎兒宮內藥物治療的及時與否，直接影響新生兒窒息及HIE的預后，因此，胎兒窘迫的治療對于改善新生兒窒息及HIE的預后至關重要。

3.3 納洛酮治療胎兒窘迫的藥理學機制

納洛酮又稱丙烯嗎啡酮，為羥二氫嗎啡酮的衍生物，靜脈和氣管內給藥1～2min起效，肌注和皮下注射5～10min起效，口服效果差。納洛酮的血漿半衰期為90min，作用持續時間為45～90min，能自由通過血腦屏障，其通過速度是嗎啡的12倍，腦內濃度比血漿濃度高4.6倍，主要在肝內代謝，與葡萄糖醛酸結合后經尿排出。納洛酮臨床常用劑量為0.4～0.8m g，美國食品藥物管理局（F D A）推薦采用連續滴注法，成人以0.4～0.8m g/h的速度靜脈滴注為宜，兒童及新生兒（包括早產兒）均為0.1m g/k g。納洛酮的作用機理：納洛酮為阿片受體競爭性藥物，它與分布在腦干等部位的阿片受體結合后，能有效阻斷阿片類藥物及OLS引發的各種效應，其中β-EP是OLS中生物活性最強的一種。OLS主要生理作用：（1）鎮痛作用：針刺麻醉效應與OLS升高有關。（2）抑制呼吸：OLS通過降低腦干神經細胞對二氧化碳的敏感性而抑制呼吸。新生兒及早產兒周期性呼吸暫停及低血壓與血漿及腦脊液中的內啡肽水平增高有關。（3）降低血壓，減慢心率。（4）能促進垂體釋放生長激素、促甲狀腺素等；抑制促性腺激素、促腎上腺皮質激素和垂體后葉素的釋放，可升高血糖。（5）促進缺血性腦水腫的形成和發展。OLS以上作用均可被納洛酮逆轉。納洛酮與阿片受體的親和力超過內源性阿片肽的2～3倍，可競爭性拮抗應激狀態下大量內源性阿片肽產生的廣泛病理生理效應[14]，特別是能逆轉中樞神經系統對呼吸、循環的抑制效應。此外，納洛酮能降低血漿β-EP水平，阻斷腦內OLS的繼續損傷，增加腦血液和腦灌注壓，減輕腦水腫與腦細胞壞死，解除β-EP對呼吸、心血管系統交感神經功能的抑制作用，使中樞性呼吸衰竭得以改善，心輸出量增加，全身血液循環在得到改善的同時，腦部血氧供應增加。納洛酮還具有非阿片受體拮抗作用[5]：（1）抗氧化作用；（2）穩定肝臟溶酶體膜，減少生物活性因子的釋放，抑制花生四烯酸代謝，抑制血小板聚集，防止彌散性血管內凝血（DIC）的發生；（3）恢復膜泵N a+-AT P酶的功能，使離子轉運正常進行，解除細胞內鈣離子超載，減少或避免細胞死亡。納洛酮可逆轉腦缺氧缺血后神經功能障礙，促進受損神經細胞功能的恢復，阻斷繼發性腦損傷的發病過程[6]，提高胎兒對缺氧的耐受性。使用納洛酮時應注意孕婦分娩前4h是否有注射麻醉藥史，同時母親疑似吸毒者或持續使用美沙酮的新生兒不可用納洛酮，否則會導致新生兒嚴重驚厥[15]。

綜上所述，在胎兒窘迫的病理生理變化過程中自紿至終有β-EP及自由基等的參與，且基于以上胎兒窘迫、窒息及HIE的發病均與缺氧所致的β-EP增高及自由基損傷密切相關的原理，納洛酮恰既有β-EP拮抗作用，也有非阿片受體拮抗作用，故為納洛酮治療胎兒窘迫及其所導致的窒息與HIE提供了理論依據。納洛酮治療新生兒窒息及HIE臨床研究已久[16]，但從窒息及HIE的源頭——胎兒窘迫開始使用納洛酮治療，目前國內鮮有報道。傳統納洛酮治療新生兒窒息、HIE是從窒息發生及腦缺氧損傷出現后開始，盡管從現有報道中看出療效不錯，但感到遺憾的是仍未從窒息及HIE的源頭——胎兒窘迫上解決問題，仍感“用藥太晚”，因為胎兒窘迫是導致新生兒窒息及HIE的根本原因。本研究中，觀察組在使用納洛酮后，無論在胎動、胎心及羊水改善方面，還是1分鐘Ap g a r評分、窒息及HIE臨床分度方面均明顯優于對照組，經χ2檢驗，P＜0.01或＜0.05，差異有顯著性，且在治療過程中未發現不良反應，不失為胎兒窘迫治療的一種新方法，值得借鑒。

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