注射用丹參多酚酸治療腦梗死恢復(fù)期（瘀血阻絡(luò)型）臨床研究

周鳳 鄧幼清 陳小紅 喻淑琴 曾春 黃小卿 喻榮 陳軍譚彧 吳華東 劉興媛 楊得獎(jiǎng) 李新明

（南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院 江西南昌 330008）

注射用丹參多酚酸治療腦梗死恢復(fù)期（瘀血阻絡(luò)型）臨床研究

周鳳 鄧幼清#陳小紅 喻淑琴 曾春 黃小卿 喻榮 陳軍譚彧 吳華東 劉興媛 楊得獎(jiǎng) 李新明

（南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院 江西南昌 330008）

目的：評(píng)價(jià)注射用丹參多酚酸治療腦梗死恢復(fù)期（瘀血阻絡(luò)型）的療效和安全性。方法：選取腦梗死恢復(fù)期（瘀血阻絡(luò)型）患者72例，注射用丹參多酚酸0.13 g溶于0.9%氯化鈉250 mL中，靜脈滴注，1次/d，治療14 d后評(píng)價(jià)治療的有效性和安全性。結(jié)果：治療后患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分、殘障指數(shù)及日常生活活動(dòng)能力明顯改善(P＜0.01)；治療期間不良事件發(fā)生率為8.3%，主要為體溫、血壓升高，ALT、AST、GGT及CK異常，均為輕、中度。結(jié)論：注射用丹參多酚酸治療腦梗死恢復(fù)期比較安全，能有效改善患者的臨床癥狀。

腦梗死;恢復(fù)期；瘀血阻絡(luò)型；注射用丹參多酚酸；療效；安全性

#通訊作者：鄧幼清，E-mai1：youqing1969@126.com

腦梗死常急性起病，具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率特點(diǎn)，占腦血管病的60%～80%，嚴(yán)重威脅人類身體健康和生命。注射用丹參多酚酸含丹參多酚酸100 mg，功能主治中風(fēng)病中經(jīng)絡(luò)（輕中度腦梗死）恢復(fù)期瘀血阻絡(luò)證，癥見半身不遂、口舌歪斜、舌強(qiáng)言謇、偏身麻木等癥狀。本研究在已完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)注射用丹參多酚酸治療腦梗死恢復(fù)期的有效性和安全性進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估，為臨床應(yīng)用提供更可靠的依據(jù)。現(xiàn)報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年9月～2013年3月南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院和景德鎮(zhèn)中醫(yī)院符合診斷入選標(biāo)準(zhǔn)的腦梗死恢復(fù)期患者72例，其中男34例，女38例，年齡30～70歲，病程2周～6個(gè)月。所有患者均自愿簽署知情同意書，均符合西醫(yī)缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)中風(fēng)病經(jīng)絡(luò)診斷瘀血證辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照2005年人民衛(wèi)生出版社出版的《中國腦血管病防治指南》[1]；中醫(yī)診斷參照國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥協(xié)作組制定的《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[2]；神經(jīng)功能缺損評(píng)分參照美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺失評(píng)分表(NIHSS)及病殘程度評(píng)定。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 伴有神智障礙者（神志障礙或嚴(yán)重癡呆者）；肝功能、腎功能異常（AST、ALT、TBIL或BUN、Cr數(shù)值高于正常值上限），心肌酶異常（CK或CK-MB數(shù)值高于正常值上限）者；合并有其他嚴(yán)重循環(huán)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病者；已知對(duì)丹參類藥物過敏、對(duì)研究藥物的組成成分過敏或過敏體質(zhì)者；妊娠、哺乳者和有妊娠計(jì)劃者；有精神異常或醫(yī)生認(rèn)為不宜參加臨床研究者；合并梗死后出血轉(zhuǎn)化，或有出血傾向者，PLT小于100×109或APTT大于對(duì)照值3 s以上者；近1個(gè)月參加其他臨床研究者。

1.4 方法 所有患者用藥前均給予西藥基礎(chǔ)治療，用藥參照《中國腦血管病防治指南》中腦梗死恢復(fù)期治療原則，常規(guī)控制血壓、血糖、抗血小板聚集及他汀類藥物治療，在此基礎(chǔ)上加用注射用丹參多酚酸（國藥準(zhǔn)字 Z20110011），用法：1 支（100 mg）/次，用前先以適量0.9%氯化鈉注射液溶解，再用0.9%氯化鈉注射液250 mL稀釋，1次/d。用藥期間需嚴(yán)格控制滴速＜40滴/min，療程為14 d。所有患者治療前后均行以下檢查：（1）血常規(guī)：包括血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞(RBC)、白細(xì)胞(WBC)及血小板(PLT)；（2）尿常規(guī)：包括蛋白質(zhì)、糖、WBC、RBC；（3）血生化檢查：包括谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素（TBIL）、尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、磷酸肌酸激酶(CK)、磷酸肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白 T 定量；（4）十二導(dǎo)聯(lián)心電圖。治療期間，仔細(xì)觀察受試者用藥后的情況，詳細(xì)記錄不良反應(yīng)出現(xiàn)與持續(xù)時(shí)間以及具體情況，并連續(xù)觀察至不良反應(yīng)消失為止。

1.5 療效判定 參照美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺失評(píng)分表（NIHSS）、殘障指數(shù)（Rankin評(píng)分）及日常生活活動(dòng)能力（Barthe1指數(shù)）評(píng)定。療效評(píng)定采用尼莫地平法：[(治療前積分－治療后積分)/治療前積分]×100%[2]。基本痊愈：功能缺損評(píng)分減少91%～100%；顯著進(jìn)步：功能缺損評(píng)分減少46%～90%；進(jìn)步：功能缺損評(píng)分減少18%～45%；無變化：功能缺損評(píng)分減少17%以下；惡化：功能缺損評(píng)分增加或各種原因的死亡。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS17.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±S)表示，治療前后對(duì)照采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有顯著性意義。

1.7 法規(guī)和倫理事宜 根據(jù)中國食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定，本研究臨床試驗(yàn)方案的制定及實(shí)施均獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并在治療前取得治療對(duì)象的知情同意書。

2 結(jié)果

2.1 治療前后神經(jīng)功能缺損評(píng)分、殘障指數(shù)及日常生活活動(dòng)能力比較 患者治療14 d后神經(jīng)功能缺損評(píng)分、殘障指數(shù)及日常生活活動(dòng)能力較治療前有顯著性差異（P＜0.01）。見表1。

2.2 臨床療效 72例患者治療后基本痊愈10例（13.89%），顯著進(jìn)步40例（55.56%），進(jìn)步12例（16.67%），無變化10例（13.89%），總有效率86.11%。說明注射用丹參多酚酸可改善神經(jīng)功能缺損。

表1 治療前后NIHSS、Rankin及Barthe1指數(shù)評(píng)定比較 (±S) 分

表1 治療前后NIHSS、Rankin及Barthe1指數(shù)評(píng)定比較 (±S) 分

時(shí)間 n NIHSS評(píng)分 Rankin評(píng)分 Barthe1指數(shù)治療前治療后72 72 t P 4.65±2.61 2.53±2.63 14.75 0.000 2.50±0.99 1.85±1.08 7.09 0.000 74.13±13.34 85.00±12.81 10.59 0.000

2.3 安全性分析 72例患者中共出現(xiàn)不良事件6例（8.3%），其中實(shí)驗(yàn)室檢查不良事件2例（2.8%），主要表現(xiàn)為CK值升高1例，不排外與該患者基礎(chǔ)疾病冠心病有關(guān)，另ALT、AST、GGT升高1例，1周后指標(biāo)復(fù)查恢復(fù)到正常范圍，上述實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)治療后升高的幅度大多為中度（增高超過正常值上限3倍）；癥狀性不良事件4例（5.6%），其中表現(xiàn)為體溫升高2例（體溫升高不超過37.3℃），程度為輕度，癥狀持續(xù)2～3 d后自行消退，血壓升高2例，均在輸液1 h后發(fā)生，伴顏面部潮紅、輕度頭昏，程度為輕度，判斷與試驗(yàn)用藥有關(guān)，最終退出試驗(yàn)研究，后經(jīng)降壓藥物干預(yù)后血壓下降，脫落率為2.8%。整個(gè)研究期間無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

2.4 治療前后肝腎功能、血壓、心率比較 治療后患者血壓、心率、ALT、AST、GGT、BUN、Cr、CK、CK-MB與治療前檢測值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 2。

表2 治療前后肝腎功能、肌酶、血壓、心率比較 (±S)

表2 治療前后肝腎功能、肌酶、血壓、心率比較 (±S)

時(shí)間 n 肝功能 腎功能 肌酶ALT(U/L) AST(U/L) GGT(U/L)BUN(mmo1/L)Cr(μmo1/L) CK(mmo1/L)CK-MB(mmo1/L)治療前治療后72 72 20.73±6.89 26.83±21.69 19.92±5.36 23.40±28.88 33.98±28.88 40.28±47.02 7.18±15.58 4.62±1.25(mmHg)舒張壓(mmHg)心率(次/min)收縮壓69.48±18.97 73.22±16.66 89.53±43.21 89.27±39.75 17.69±4.11 20.94±12.18 133.07±13.61 128.74±13.52 75.32±8.84 72.42±9.56 71.25±11.42 70.05±11.39

3 討論

腦梗死系指腦供血管由于各種原因引起閉塞，血液停止導(dǎo)致缺氧而發(fā)生的壞死，并由此產(chǎn)生血管供應(yīng)區(qū)腦功能損害和神經(jīng)癥狀的一組臨床綜合征，恢復(fù)期是腦梗死恢復(fù)的關(guān)鍵階段，直接影響腦梗死的預(yù)后及患者的生存質(zhì)量。因此本研究選擇對(duì)腦梗死恢復(fù)期患者在常規(guī)控制血壓、血糖、抗血小板聚集及穩(wěn)定斑塊的基礎(chǔ)治療上合并使用注射用丹參多酚酸進(jìn)行治療。

注射用丹參多酚酸為以丹參多酚酸為主要成分的中藥無菌粉針劑，含丹參多酚酸100 mg。藥效學(xué)研究表明，丹參多酚酸具有改善內(nèi)皮功能、抑制血小板活化、穩(wěn)定斑塊、改善微循環(huán)、抗氧化損傷、抑制炎癥因子等作用，通過多途徑發(fā)揮活血通絡(luò)作用[3～5]。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也顯示該藥可縮小局灶性腦缺血模型大鼠腦梗死面積，改善腦缺血引起的行為障礙和神經(jīng)癥狀，減輕缺血性腦水腫[6]；抑制大腦中動(dòng)脈血栓模型大鼠腦血栓形成，減輕血栓形成所致的局部缺血性腦組織損傷；可改善大腦中動(dòng)脈合并同側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎引起的大鼠腦皮層血流量降低；可抑制血栓形成，調(diào)節(jié)PGI2/TXA2的比值，抑制血小板聚集。離體試驗(yàn)結(jié)果顯示，本品有一定的抗腦微粒體脂質(zhì)過氧化和清除自由基的作用，可增加超氧化物歧化酶活性及調(diào)節(jié)缺血后一氧化氮合酶活性。同時(shí)多項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)了丹參多酚酸鹽除治療冠心病、心絞痛外，對(duì)急性腦梗死患者具有顯著改善腦缺血、減輕神經(jīng)缺損癥狀[7～8]。NIHSS評(píng)分和Barthe1指數(shù)在國際得到公認(rèn)，本研究結(jié)果顯示腦梗死恢復(fù)期患者經(jīng)注射用丹參多酚酸治療14 d后，臨床神經(jīng)功能缺損程度積分改善總有效率達(dá)95%，與治療前相比，NIHSS評(píng)分、Rankin評(píng)分、Barthe1指數(shù)（自身前后比較）明顯改善，統(tǒng)計(jì)學(xué)具有明顯差異，療效確切，能提高患者的生活質(zhì)量，由此表明注射用丹參多酚酸是一種較好的抗腦缺血藥物。

本研究另一主要目的是觀察該藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)用范圍擴(kuò)大后的安全性，本試驗(yàn)中注射用丹參多酚酸不良反應(yīng)發(fā)生率為8.3%（6/72），以血壓及體溫升高為多見，脫落率2.8%，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，值得進(jìn)一步推廣使用。當(dāng)然本研究還存在一定的局限性，首先，研究設(shè)計(jì)為自身對(duì)照研究，無對(duì)照組，其次研究樣本量較小，最后研究對(duì)象僅為腦梗死恢復(fù)期患者，因此其用藥的療效及安全性有待于更多的臨床研究進(jìn)一步評(píng)估。

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Objectives：To further assess the efficacy and safety of Sa1viano1ate injection on recovery stage of cerebra1 infarction.Methods:72 Patients on recovery stage of cerebra1 infarction(b1ood stasis type)were enro11ed and were given 0.13 g Sa1viano1ate injection disso1ved in 250 mL 0.9%sodium ch1oride injection,once a day.Its efficacy and saftey wou1d be eva1uated after treatment for 14 days.Resu1ts:After treatment,the neuro1ogica1 deficit scores,modified Rankin Sca1e and Barthe1 index were improved significant1y (P＜0.01);the adverse events happened 8.3%in a11 the patients,main1y e1evated temperature、b1ood pressure,ALT、AST、GGT and CK abnorma1ities.Conc1usion：Sa1viano1ate injection is safety and efficient on recovery stage of cerebra1 infarction.

Cerebra1 infarction;Recovery stage;B1ood stasis type Sa1viano1ate injection;Therapeutic effect;Safety

R743.33

B

10.3969/j.issn.1671-4040.2013.08.005

2013-07-05）