三維適形放療同期化療治療Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的療效

張廷友 劉少娟 黃文碧 陳德輪 邢時云 柏玉舉 楊衛(wèi)兵 李 寧

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)院一病區(qū)，貴州 遵義 563000)

以化療為主的綜合治療在Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)治療中占據(jù)主導(dǎo)地位，放療僅僅作為姑息減癥手段。隨著三維適形放療技術(shù)逐漸普及，部分腫瘤放療專家開始嘗試將已在Ⅲ期NSCLC治療中取得較好療效的同期放化療模式應(yīng)用于Ⅳ期。付和誼等〔1〕指出，基于化療的同期三維放射治療可使IV期病例在生存和生存質(zhì)量上獲益。但同期放化療毒性疊加同樣不容忽視，是否會因此抵消同期放化療帶來的生存獲益呢?本文選擇經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的Ⅳ期NSCLC患者34例行三維適形放療同期化療，對其臨床療效及不良反應(yīng)進(jìn)行觀察分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2007年1月至2011年1月收治經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的Ⅳ期NSCLC患者34例，其中男26例，女8例，中位年齡60.5歲。符合如下條件:(1)有病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷;(2)有影像學(xué)可見的腫瘤病灶;(3)根據(jù)TNM分期〔國際肺癌研究協(xié)會(IASLC)2009年第7版〕標(biāo)準(zhǔn)，臨床分期為Ⅳ期，無手術(shù)指征;(4)腦轉(zhuǎn)移時神志清楚，肺內(nèi)轉(zhuǎn)移不影響肺功能，第1秒用力呼氣容量(FEV1)＞50%，骨轉(zhuǎn)移時無嚴(yán)重影響生存質(zhì)量的不可逆事件發(fā)生(如病理性骨折等);(5)Karnofsky體能狀況評分≥70分，預(yù)計生存期＞6月;(6)治療前無明顯體重下降，無合并其他嚴(yán)重疾病，血液學(xué)、肝腎功能基本正常;(7)無放化療禁忌并簽署知情同意書。3例復(fù)治患者系手術(shù)治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。病理分類:鱗癌11例(32.35%)，腺癌13例(38.24%)，腺鱗癌1例(2.94%)，肺泡癌1例(2.94%)，未分類 1例(2.94%)，癌細(xì)胞7例(20.59%);初治31例(91.18%)，復(fù)治3例(8.82%)，M 分期:M1a 8例(23.53%)，M1b 26例(76.47%);T分期:T1 4例(11.76%)，T2 13例(38.24%)，T3 4例(11.76%)，T4 13例(38.24%);N分期:N0 5例(14.71%)，N1 1 例(2.94%)，N2 17 例(50.00%)，N3 11 例(32.35%);轉(zhuǎn)移部位:胸膜8例(23.53%)，肺8例(23.53%)，骨11例(32.35%)，腦7例(20.59%)，肝4例(11.76%)，腎上腺5例(14.71%)，遠(yuǎn)處淋巴結(jié) 4例(11.76%)皮下 1例(2.94%)。

1.2 治療方法

1.2.1 放射治療 使用真空袋體位固定，以CT增強(qiáng)掃描定位，5 mm層厚連續(xù)掃描，掃描范圍為環(huán)狀軟骨至雙側(cè)肺底。計劃設(shè)計根據(jù)國際輻射單位和測量委員會(ICRU)50號和62號報告中關(guān)于照射靶區(qū)的規(guī)定，確認(rèn)大體腫瘤體積(GTVT、GTVN)、臨床靶體積 (CTVT、CTVN)、計劃靶體積 (PTVT、PTVN)、肺、食管、心臟和脊髓的體積。CTVT在GTVT基礎(chǔ)上，鱗癌外放6 mm，腺癌及癌細(xì)胞外放8 mm，對無明顯證據(jù)顯示有縱隔、胸壁、心臟以及相鄰肺葉侵犯等證據(jù)者均以此為邊界修回;CTVN包括陽性淋巴結(jié)所在區(qū)域的引流間隙，無明顯證據(jù)顯示有血管、食管等周圍正常組織侵犯者，邊界均以此為外界修回。PTVT為CTVT+10～15 mm(上肺10 mm，中下肺15 mm)，主要活動方向?yàn)轭^腳方向，前后以及側(cè)向外擴(kuò)10 mm;PTVN為CTVT+5～8 mm，包括大血管搏動、呼吸運(yùn)動以及擺位誤差;對接近肺門或肺門的淋巴結(jié)，因頭腳方向活動較大，參照PTVT外擴(kuò)。采用6 MV-X線常規(guī)分割照射，4～6個共面野，周1～周5放療;PTVT總劑量46～70 GY，平均總61.50 GY;PTVN總劑量30～70 GY，平均53.71 GY。轉(zhuǎn)移灶的放療方法為普通二維放療和(或)三維適形放療相結(jié)合，腦:36 GY 2例，40 GY 1例，50 GY 1例，52 GY 1例，56 GY 1例;左腎上腺:40 GY 1例，48 GY 1例，50 GY 2例;骨:36 GY 2例，40 GY 1例，46 GY 1例;肺:50 GY 1例;頸淋巴結(jié):50 GY 1例，70 GY 1例;其中骨轉(zhuǎn)移灶3 GY/f，5 f/w;其余轉(zhuǎn)移灶為2 GY/1f，5f/w。出現(xiàn)Ⅱ度以上骨髓抑制，停止放療。

1.2.2 化學(xué)治療 化療方案為TP 19例、TC 1例、紫杉醇單藥3例、紫杉醇脂質(zhì)體單藥1例、DP 6例、多西他賽單藥1例、NP 2例、GP 11例、GC 1例、吉西他濱+奧沙利鉑1例、培美曲塞+順鉑1例。所有化療藥物均根據(jù)化療方案及藥物說明書使用，常規(guī)采用止吐、紫杉類抗過敏等對癥處理。出現(xiàn)Ⅰ度以上骨髓抑制，停止化療。治療期間每周查血常規(guī)1～2次，肝腎功每隔1～2 w復(fù)查1次。

1.2.3 放療 胸腔積液病人8例，先行胸腔灌注化療，待胸水控制后，在全身同期化療時行原發(fā)灶三維適形放療;如有腦轉(zhuǎn)移或引起嚴(yán)重癥狀的轉(zhuǎn)移灶，則在化療的第1周期先進(jìn)行腦轉(zhuǎn)移或嚴(yán)重癥狀轉(zhuǎn)移灶照射后再按先后順序進(jìn)行原發(fā)病灶和其他轉(zhuǎn)移病灶放療;其余病人原發(fā)病灶放療在化療同期進(jìn)行，同時或順序進(jìn)行轉(zhuǎn)移病灶放療。治療結(jié)束后1個月評價療效，若病情進(jìn)展，改變治療方案;若為穩(wěn)定或緩解，進(jìn)入隨訪期。

1.2.4 評價標(biāo)準(zhǔn) 療效評定參照WHO標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。CR+PR為近期有效率(RR)，CR+PR+SD為疾病控制率(DCR);無進(jìn)展生存期(PFS)定義為自治療開始之日至病情進(jìn)展的時間;總生存時間(OS)定義為自治療開始之日至患者死亡或末次隨訪截止時間;1年疾病控制率(1y-DCR)定位為隨訪至12月時仍無病情進(jìn)展者。近期療效包括近期有效率、臨床受益率、中位疾病PFS和1年OCR;遠(yuǎn)期療效評定包括1年生存率及中位總生存期。生活質(zhì)量(QOL)評價參照Karnofsky評價標(biāo)準(zhǔn)(KPS)，治療前后KPS比較，增加≥10分為QOL改善，增加或減少在10分以內(nèi)為QOL穩(wěn)定，減少≤10分為QOL降低，改善+穩(wěn)定為生活質(zhì)量改善。放療不良反應(yīng)按照RTOG急性放射性損傷分級標(biāo)準(zhǔn)分為0～4級，化療不良反應(yīng)按WHO關(guān)于抗癌藥物常見不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0軟件行χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 34例患者中，放療中斷者7例，其中因較長時間Ⅳ度白細(xì)胞下降不能耐受放療者2例。CR 2例，PR 21例，SD 6例，PD 5 例，RR 67.65%，DCR 85.29%;中位 PFS 6.5個月，1年-DCR 33.33%;中位 OS 14.0個月，1年生存率57.14%。治療前后KPS變化，＞10分11例，＞20分15例，0分5例，＜10分2例，＜20分1例，生活治療改善率91.18%。

2.2 不良反應(yīng) 34例患者中，未出現(xiàn)與治療相關(guān)死亡事件，主要不良反應(yīng)見表2，表3。

表2 放化療毒性反應(yīng)〔n(%)〕

表3 放療毒性反應(yīng)〔n(%)〕

3 討論

以化療為主的綜合治療在Ⅳ期NSCLC的治療中占有重要地位，放療僅僅作為姑息減癥手段。然而，作為標(biāo)準(zhǔn)一線方案的第3代兩藥含鉑方案藥物反應(yīng)率均不足40%，1年生存率約為30% ～40%左右〔2〕，化療療效已達(dá)平臺期。隨著現(xiàn)代放射科技不斷發(fā)展，三維適形放療可使腫瘤局部控制率提高到80%以上〔3〕。部分腫瘤放療專家開始嘗試在Ⅳ期NSCLC治療中采用同期放化療模式。晚期肺癌多數(shù)腫瘤靶體積較大，由于呼吸運(yùn)動和心血管搏動，胸腔內(nèi)危及器官和腫瘤的相對位移均較大，從而導(dǎo)致靶區(qū)精確確認(rèn)困難;心臟、脊髓、食管、肺等對射線均較敏感，限制了腫瘤放療劑量的提高;而嚴(yán)重放射性肺損傷可造成生存質(zhì)量下降從而抵消放療帶來的益處。然而，三維適形放療可通過空間擬合對可見靶組織實(shí)施集中照射，顯著降低放射性肺損傷、提高照射劑量和局部控制率〔4〕，使1、2年生存率顯著提高，而且隨照射劑量的增加而提高的趨勢明顯。本組患者近期有效率和疾病控制率與王光勝等〔5〕得出的結(jié)果接近。

Ⅳ期NSCLC必須同時面臨局部處理和全身治療的問題，理想治療模式應(yīng)為同一時間既控制已出現(xiàn)的原發(fā)和轉(zhuǎn)移灶，也控制從早期到晚期NSCLC都可能存在的微小轉(zhuǎn)移灶〔6〕。采取同期放化療模式，通過化療殺滅腫瘤微轉(zhuǎn)移灶，使腫瘤細(xì)胞群同步化，提高乏氧細(xì)胞再氧合，增加放療敏感性，尤其有利于殺滅放療后期加速再增殖的腫瘤細(xì)胞，阻止放射損傷修復(fù)，提高腫瘤局部控制率;而通過放射治療控制局部病灶，減少進(jìn)入血液循環(huán)的腫瘤細(xì)胞數(shù)，可延緩和減少新轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生;二者相互影響，協(xié)同作用，最終效應(yīng)大于各自使用時的效應(yīng)。付和誼等〔1〕采用三維適形放療同期3 w方案化療治療Ⅳ期NSCLC的1年，較本研究低，這可能與病例選擇性偏倚，樣本量較小，納入部分胸膜轉(zhuǎn)移病例有關(guān)，需擴(kuò)大樣本量繼續(xù)觀察。本研究中，患者放化療毒副反應(yīng)多為輕中度反應(yīng)，對生活質(zhì)量并無嚴(yán)重影響。相反，治療后生活質(zhì)量明顯改善，說明同期放化療可以明顯改善生活質(zhì)量。但也應(yīng)注意到，有些患者同期放化療毒副反應(yīng)確實(shí)較重，因此應(yīng)選擇預(yù)后好(基礎(chǔ)肺功能正常，治療前無明顯體重下降，體能狀態(tài)評分≥70分)患者，且治療期間應(yīng)積極營養(yǎng)支持。

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