α－硫辛酸、前列腺素E1、甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變的臨床觀察1）

盧 斌，許一新，崔煥煥，馬 健，王 堅

微血管病變、神經營養障礙等因素有關，臨床上常用改善微循環、神經修復等藥物治療，效果并不滿意。近些年研究發現長期高血糖導致氧化應激損傷是包括DPN在內的多種糖尿病慢性并發癥的共同機制，改善氧化應激狀態能有效防治糖尿病慢性并發癥［1，2］。α－硫辛酸作為一種強有力的抗氧化劑，臨床應用越來越廣泛。我院應用α－硫辛酸聯合前列腺素E1、甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變取得很好的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2012年3月—2012年9月在我科住院的2型糖尿病合并DPN的患者60例。糖尿病符合1999年WHO糖尿病診斷標準。DPN的診斷標準：四肢感覺異常、麻木、疼痛；跟膝腱反射減退或消失；肌電圖示神經傳導速度減慢；排除顱腦病變、脊椎病變、乙醇或藥物中毒等所致的周圍神經病變。隨機分成兩組。硫辛酸組30例，男13例，女17例；年齡（59.6±7.8）歲；糖尿病病程（8.7±3.5）年。對照組30例，男14例，女16例；年齡（60.8±6.9）歲；糖尿病病程（8.6±4.2）年。兩組性別、年齡、病程差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法 所有患者均采用飲食控制及注射胰島素控制血糖在達標水平（空腹血糖＜7.0mmol／L，餐后2h血糖＜10.0 mmol／L）。治療期間均停用其他改善血循環和影響神經傳導的藥物。對照組予前列腺素E1（北京泰德，商品名凱時）10μg加入生理鹽水100mL中靜脈輸注，每日1次；甲鈷胺（衛材藥業，商品名彌可保）1mg加入生理鹽水100mL中靜脈輸注，每日1次。硫辛酸組在對照組用藥的基礎上給予α－硫辛酸（德國STADA公司，商品為奧利寶）600mg加入生理鹽水250mL中靜脈輸注，每日1次。兩組療程均為14d。

1.3 觀察指標 治療期間監測空腹及餐后2h血糖、肝腎功能、血尿常規，觀察記錄患者的感覺異常、疼痛等癥狀及神經體統體征，周圍神經病變癥狀采用“神經病變主覺癥狀問卷”（total symptoms score，TSS）進行評估，分別于治療前后對下肢及足部麻木、感覺異常、灼熱感、刺痛4項癥狀的嚴重程度（無、輕度、中度、重度）和發生頻率（偶爾、經常、幾乎持續）進行評分，分別計為0～3.66分。治療前后分別測量正中神經、腓淺神經的運動傳導速度（MNCV）和感覺傳導速度（SNCV）。治療前后分別抽取患者空腹靜脈血，分離單個核細胞，提取DNA，通過ELISA方法檢測8－羥基脫氧鳥苷（8－OHdG）的含量。并觀察藥物不良反應。

1.4 療效評定標準 顯效：自覺癥狀明顯好轉，肢體麻木、疼痛等感覺障礙癥狀消失，腱反射明顯好轉或恢復正常，深淺感覺明顯改善或恢復正常，MNCV和SNCV傳導速度增加5m／s以上或恢復正常；有效：臨床癥狀減輕，深淺感覺較前敏感；肢體麻木、疼痛癥狀減輕，MNCV和SNCV傳導速度較前增加5m／s以下；無效：臨床癥狀未改善，腱反射、深淺感覺及肌電圖無變化。

1.5 統計學處理 應用SPSS 13統計學軟件分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較用成組設計的t檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗，臨床療效比較用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較（見表1）

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前后神經傳導速度比較 治療前兩組神經傳導速度差異無統計學意義（P＞0.05），治療后兩組神經傳導速度均有增加（P＜0.05），但硫辛酸組治療后神經傳導速度增加更明顯 （P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組治療前后神經傳導速度變化（±s）m／s

表2 兩組治療前后神經傳導速度變化（±s）m／s

組別 n MNCV腓淺神經 正中神經SNCV腓淺神經 正中神經對照組 治療前 30 43.6±5.2 37.7±4.1 38.9±3.2 37.2±3.8治療后 30 48.6±3.81） 42.5±4.71） 44.3±4.51） 41.4±4.81）硫辛酸組 治療前 30 42.4±3.7 35.6±3.6 40.5±4.3 36.8±4.2治療后 30 52.3±5.41）2） 47.4±5.11）2） 49.5±5.21）2） 45.6±4.41）2）與同組治療前比較，1）P＜0.05；與對照組治療后比較，2）P＜0.05

2.3 兩組治療前后TSS各項評分及總分比較 治療前兩組各項評分和總分差異無統計學意義；治療后兩組疼痛、麻木、燒灼感、感覺異常評分及總分較治療前均有所下降（P＜0.05）；且治療后硫辛酸組TSS各項評分和總分下降更顯著 （P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組治療前后TSS各項評分及總分變化（±s） 分

表3 兩組治療前后TSS各項評分及總分變化（±s） 分

組別 n 疼痛 麻木 燒灼感 感覺異常 總分對照組 治療前 30 2.96±0.39 2.73±0.49 2.53±0.42 2.46±0.42 10.22±0.77治療后 30 1.79±0.361） 1.59±0.541） 1.96±0.511） 1.83±0.391） 7.18±0.931）硫辛酸組 治療前 30 2.99±0.42 2.79±0.48 2.63±0.82 2.49±0.51 10.91±1.26治療后 30 1.26±0.261）2） 0.97±0.551）2） 1.09±0.441）2） 1.13±0.671）2） 4.46±1.061）2）與同組治療前比較，1）P＜0.05；與對照組治療后比較，2）P＜0.05

2.4 兩組治療前后氧化應激指標比較 硫辛酸組治療后8－OHdG水平較治療前下降，兩者比較差異有統計學意義（P＜0.05），對照組也有下降，但與治療前相比差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表4。

表4 兩組8－OHdG水平比較（±s） mg／L

表4 兩組8－OHdG水平比較（±s） mg／L

組別 n 治療前 治療后對照組 30 3.67±1.82 3.28±1.45硫辛酸組 30 3.74±1.26 2.53±1.381）2）與同組治療前比較，1）P＜0.05；與對照組治療后比較，2）P＜0.05

2.5 不良反應 對照組有1例患者出現頭昏；硫辛酸組有1例出現惡心，1例出現頭昏，未予特殊處理，1d～3d后緩解，各組治療前后肝、腎功能及血、尿常規均無明顯異常，未發生嚴重不良反應。

3 討 論

糖尿病周圍神經病變是糖尿病最常見的慢性并發癥之一。其主要病理改變是神經纖維發生節段性脫髓鞘改變，確切發病機制尚未完全闡明，一般認為是在糖代謝紊亂的基礎上，多種因素共同作用的結果，與高血糖引起的代謝紊亂、血管損傷、神經營養障礙、氧化應激等有關。目前尚缺乏療效顯著的治療手段，良好的血糖控制是治療基礎，臨床上常用改善微循環、神經修復藥物聯合治療。

前列腺素E1是一種較強的血管擴張劑，通過激活細胞內腺苷酸環化酶依賴的蛋白激酶活化，起到擴張血管、抑制血小板聚集、增加紅細胞變形能力的作用，從而改善微循環，增加組織的血流灌注，有效地改善糖尿病患者的神經缺血缺氧狀況。凱時注射液系前列腺素E1脂微球制劑，在體內吞噬細胞等作用之下釋放前列腺素E1，可有效改善神經病變的癥狀與神經傳導速度。甲鈷胺是維生素B12甲基化活性制劑，是蛋氨酸合成酶的輔酶，在核酸、蛋白質及脂質代謝中起重要作用，其作用機制是通過甲基轉化反應促進DPN病變髓鞘的形成，促進軸突再生和運輸功能，修復損傷的神經組織，改善神經傳導速度。以往在治療DPN時常常聯合應用前列地爾和甲鈷胺，可以改善DPN患者癥狀，但療效并不令人滿意，提示通過改善循環、修復神經來治療周圍神經病變有一定缺陷。近年來研究發現，高血糖誘導的氧化應激在糖尿病慢性并發癥的發病機制中起關鍵作用。體內高血糖狀態導致氧化應激反應增加，超氧陰離子、過氧化氫、一氧化氮等活性氧生成增多，其能破壞組織蛋白、脂肪、核酸，同時產生脂質過氧化物使氧化損傷效應進一步放大，并且氧化應激可以通過多元醇和己糖胺通路、糖基化終末產物形成、蛋白激酶C激活和轉錄因子（NF－κB）激活等途徑導致DPN發生。因此抗氧化劑在DPN治療中的作用日益受到重視［3，4］。

α－硫辛酸是已知天然抗氧劑中效果最強的一種，具有雙重的氧化還原作用，能清除多種氧化應激產物，改善線粒體內氧化應激狀態，有效保護多種細胞；可以整合體內鐵、銅等金屬離子；再生谷胱甘肽、維生素C、維生素E、硫氧化蛋白等其他抗氧化劑，阻抑神經內氧化應激狀態；調節一氧化氮介導的內皮依賴性血管舒張，增加神經營養血管的血流量；通過提高神經Na－KATP酶活性，使得周圍神經能量消耗的主要通路恢復，加快神經傳導速度。通過上述機制，α－硫辛酸能夠改善DPN癥狀［5］。以往多項國內、外臨床試驗證實，α－硫辛酸治療能改善DPN的神經癥狀，提高神經傳導速度［6，7］。本研究結果顯示，糖尿病周圍神經病變患者應用前列地爾、甲鈷胺治療后，其臨床癥狀及神經傳導速度均有不同程度的改善，但效果并不令人滿意。聯用α－硫辛酸后療效較高，治療組神經傳導速度均有明顯的改善，TSS評分明顯下降，與對照組相比差異有統計學意義。

氧化應激可造成蛋白質、脂質、DNA的氧化損傷，8－OHdG作為DNA氧化損傷產物已被公認為最能反映體內DNA氧化損傷程度的生物標志物［8］。本研究通過檢測血8－OHdG含量來了解DPN患者體內DNA氧化損傷程度，同時研究α－硫辛酸抗氧化治療對DNA氧化損傷的影響。結果顯示α－硫辛酸治療后患者8－OHdG水平下降，與治療前相比差異有統計學意義，提示α－硫辛酸能抗氧化應激，其對糖尿病周圍神經病變的治療作用與其抗氧化應激能力有關。以往研究發現α－硫辛酸的不良反應為惡心、嘔吐和眩暈等，程度較輕且多為暫時性反應，呈劑量依賴性，多見于1 200mg組及1 800mg組，而600mg組與安慰劑組相比差異無統計學意義，提示風險－效益比最佳的給藥劑量為600mg／d［9］。本研究中用藥前后肝、腎功能及血、尿常規均無異常變化，提示α－硫辛酸具有良好的安全性。

綜上所述，聯合應用α－硫辛酸、前列腺素E1及甲鈷胺治療DPN，能明顯改善DPN患者的臨床癥狀及神經傳導速度，減輕氧化應激，且不良反應少，療效優于前列地爾及甲鈷胺組。

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