動脈灌注新輔助化療在浸潤性膀胱癌中的臨床應用

王 強，劉艷如，陳宇東，王領軍，韓 剛，李春吾，邢念增

膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤，每年新發病例中15% ～25%為肌層浸潤性膀胱癌［1］。根治性膀胱切除加盆腔淋巴結清掃和尿流改道術是治療其的標準術式，對于局限性膀胱癌遠期預后良好;而對于局部淋巴結及遠處轉移患者，實施保留膀胱的手術，風險較高［2］，術后2年內仍有約50%的患者出現局部復發及轉移。膀胱癌一旦出現轉移，多數在2年內死亡［3］。2005年1月—2011年6月筆者對65例浸潤性膀胱癌術前給予吉西他濱與順鉑動脈灌注新輔助化療，效果滿意，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本組浸潤性膀胱癌65例，男58例，女7例;年齡43～78歲，平均68歲。經胸部X線片、腹部B超、CT、MRI或PET-CT等檢查，未發生轉移42例;肺轉移6例，肝轉移4例，淋巴結轉移8例，膀胱周圍組織浸潤10例。其中移行細胞癌59例，膀胱腺鱗癌3例，內翻性乳頭狀瘤3例;T2b7例，T3a24例，T3b21例，T4a9例，T3b4例。灌注前肝、腎功能和血常規均正常，患者以往未接受過全身化療。

1.2 治療方法 術前采用經股動脈插管髂內動脈灌注新輔助化療，根據腫瘤大小采用GC方案(吉西他濱800～1000 mg/m2，順鉑80～100 mg/m2)1～3次。化療前常規水化利尿，如化療后血液學指標下降明顯，則給予粒細胞集落刺激因子皮下注射，出現消化道反應則對癥處理。化療后24例行膀胱根治性切除加尿流改道術，其中16例為腹腔鏡膀胱全切，8例為開放手術切除;6例由于腫瘤明顯縮小放棄手術治療;35例行經尿道膀胱腫瘤電切或2 μm激光膀胱腫瘤切除術，腫瘤基底部切除深度達膀胱深肌層，腫瘤邊緣切除1～2 cm黏膜。手術切除組織均送病理檢查。

1.3 觀察指標 化療前及化療后(17±10)d行CT檢查，測定腫瘤最大徑，評價臨床TNM分期。化療前及化療后(10±4)d行血液學指標的檢查，包括白細胞、血小板、血紅蛋白，以及肝腎功能。

1.4 隨訪 本組術后隨訪12～36個月。所有患者2年內每3個月復查1次，2年后改為每半年復查1次。復查內容包括:病史、體格檢查、腹盆部B超或CT、胸片、全身骨掃描和泌尿系X線平片(KUB)+靜脈尿路造影(IVP)等檢查。

1.5 統計學方法 應用SPSS 11.0統計軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示，采用配對t檢驗，采用Life-Tables計算生存率，α=0.05為檢驗水準。

2 結果

2.1 血常規和肝腎功能 化療前后白細胞計數、丙氨酸轉氨酶、肌酐比較差異無統計學意義(P＞0.05)，而紅細胞、血紅蛋白及血小板計數比較差異有統計學意義(P＜0.01)，見表1。

表1 浸潤性膀胱癌65例動脈灌注新輔助化療前及首次化療后血常規及肝腎功能(±s)

表1 浸潤性膀胱癌65例動脈灌注新輔助化療前及首次化療后血常規及肝腎功能(±s)

注:bP ＜0.01

指標 化療前 首次化療后白細胞(×109/L)6.58 ±2.62 5.22 ±2.98紅細胞( ×1012/L) 4.48 ±0.52 3.96 ±0.44b血紅蛋白(g/L) 136.48 ±18.12 122.36 ±14.22b血小板( ×109/L) 225.80 ±56.20 156.35 ±55.65b丙氨酸轉氨酶(U/L) 21.28 ±9.32 26.86 ±16.04肌酐(μmol/L)94.38 ±13.62 86.02 ±16.68

2.2 腫瘤大小及臨床分期變化 本組應用動脈灌注新輔助化療前后腫瘤體積縮小明顯(圖1)。腫瘤最大徑化療前為(3.63±1.27)cm，化療后為(2.69 ±1.21)cm，差異有統計學意義(t=2.58，P=0.02)。行膀胱根治性切除術24例中臨床分期與病理分期符合8例;降期16例，其中T3a降為T16例、降為T2a4例，T3b降為T12例、降為T2a3例，T4a降為T11例。淋巴結清掃數目3～22個，平均(13±7)個，均為陰性，其中3例化療前區域淋巴結大，術后病理提示淋巴結陰性。保留膀胱的41例中化療后降期29例，其中T3a降為T18例、降為T2a7例，T3b降為T14例、降為T2a7例，T4a降為T13例;35例經尿道膀胱腫瘤電切或2 μm激光膀胱腫瘤切除術，其中表淺復發8例再次行激光或電切手術治療，浸潤性復發22例經2或3次動脈灌注新輔助化療，另外5例拒絕再次行動脈灌注新輔助化療及手術治療。

圖1 浸潤性膀胱癌行髂內動脈灌注新輔助化療前后腫瘤變化情況

2.3 生存率 24例行膀胱根治性切除術者第1、2年生存率分別為 87.5%(21/24)、80.9%(17/21)，41例保留膀胱者第1、2年生存率分別為85.4%(35/41)、77.1%(27/35)。

2.4 毒副反應和并發癥 大多數患者對髂內動脈灌注新輔助化療的耐受性良好，均未因不良反應退出。最常見的不良反應是胃腸道反應和骨髓抑制，骨髓抑制常表現為白細胞減少和血小板降低。本組11例出現輕微惡心、嘔吐，3例因白細胞計數 ＜3.0×109/L給予粒細胞集落刺激因子等支持治療。無明顯肝腎功能損害及心臟功能受損。無假性股動脈瘤、股動脈夾層及動脈血栓形成等穿刺并發癥。

3 討論

膀胱癌主要為尿路上皮移行細胞癌，具有多灶性、復發性和浸潤性的特點［4］。局限浸潤性膀胱癌的傳統治療手段以根治性膀胱切除加盆腔淋巴結清掃和尿流改道術為主，但該手術創傷大、并發癥多，術后尿流改道效果嚴重影響患者的生活質量［5］;而對于晚期局限浸潤性膀胱癌的治療更趨向于盡量保留膀胱及其生理功能，由單一手術治療發展成為手術結合術前、術后介入化療的綜合治療方法［6］。

盡管膀胱癌動脈灌注新輔助化療已得到大量臨床試驗的支持，但最佳化療方案及患者選擇標準有待進一步探討。選擇一種療效高、毒性小和耐受性好的化療方案至關重要［7］。吉西他濱是一種新的阿糖胞苷代謝物，主要作用于DNA合成期(S期)的腫瘤細胞，在一定條件下，也可以阻斷腫瘤細胞由S期向DNA合成后期(G2期)進展。Kilani等［8］研究發現，吉西他濱選擇性對人和鼠的膀胱移行細胞癌細胞株產生細胞毒作用。提示該藥是治療尿路移行細胞癌的有效藥物。順鉑屬阻斷細胞周期的非特異性藥物，具有細胞毒性，可抑制癌細胞的DNA復制過程，并損傷其細胞膜結構，有較強的廣譜抗癌作用。以順鉑為基礎的聯合化療是治療轉移性膀胱尿路上皮癌的標準方案，MVAC方案(甲氨蝶呤、長春堿、多柔比星、順鉑)是療效已經證實的傳統化療方案［9］。國際多中心研究表明，GC方案治療晚期膀胱移行細胞癌的有效率和MVAC方案相似，但毒副作用明顯降低，治療相關病死率僅1%［10］。

本研究中筆者在浸潤性膀胱癌中采用GC方案髂內動脈灌注化療，結果顯示，化療后腫瘤體積明顯縮小，部分腫瘤達到降期效果，未對后續的手術治療造成影響。本組新輔助化療主要毒性反應為骨髓抑制和消化道反應。骨髓抑制主要表現為白細胞降低、血小板降低、血紅蛋白下降，但均在正常范圍內，肝腎功能無顯著變化;消化道反應主要表現為厭食、惡心、嘔吐，多數為輕度和中度，可應用止吐藥物預防，部分患者出現便秘，經對癥處理后緩解，提示GC方案化療毒性反應小，無重要臟器功能嚴重損害。GC方案與國外文獻報道順鉑的毒副作用相近，因此治療前常需正規水化［11］。從生存率分析，因膀胱根治性切除術需術前排除遠處轉移，經髂內動脈灌注新輔助化療保留膀胱治療能達到與根治性膀胱切除術相似的生存率，提示應用GC方案髂內動脈新輔助化療在浸潤性膀胱癌中的臨床效果良好［12］。

總之，在基層醫院浸潤性膀胱癌仍以外科手術為首選治療方法，如何客觀、合理地選擇具體術式仍存在一些爭議，特別是隨著腔內泌尿外科學及介入醫學的發展，療效提高的同時也為治療學帶來了更多的爭議［13］。從本組近期療效看，GC方案有效、安全，患者耐受性好，多數患者腫瘤體積縮小，TNM降期，手術療效提高;部分敏感患者行動脈灌注新輔助化療可以達到與全膀胱切除術相似的生存率。

［1］Parkin D M，Bray F，Ferlay J，et al.Global cancer statistics，2002［J］.CA Cancer J Clin，2005，55(2):74-108.

［2］邢念增，牛亦農，閆勇，等.動脈灌注新輔助化療治療膀胱尿路上皮癌的初步研究［J］.中國癌癥雜志，2007，17(9):719-721.

［3］Shipley W U，Kaufman D S，Zehr E.Selective bladder preservation by combined modality protocol treatment:long-term outcomes of 190 patients with invasive bladder cancer［J］.Urology，2002，60(1):62-67.

［4］牛亦農，邢念增，郭應祿.腹腔鏡根治性膀胱切除與尿流改道術臨床進展［J/CD］.中華臨床醫師雜志:電子版，2007，1(7):3-6.

［5］陳宇東，王強，劉偉英，等.膀胱癌根治術后T型回腸新膀胱術的臨床應用［J］.白求恩軍醫學院學報，2009，7(3):129-131.

［6］許彪，文斌，劉惕生，等.髂內動脈化療栓塞藥泵置入聯合手術治療浸潤性膀胱癌［J］.醫學影像學雜志，2009，19(6):716-719.

［7］牛亦農，閆勇，張軍暉，等.局部晚期膀胱癌術前動脈灌注新輔助化療的安全性與療效分析［J］.中華泌尿外科雜志，2009，30(10):681-684.

［8］Kilani R T，Tamimi Y，Karmali S，et al.Selective cytotoxicity of gemcitabine in bladder cancer cell lines［J］.Anticancer Drugs，2002，13(6):557-566.

［9］葉定偉，戴波，方銀忠，等.吉西他濱聯合順鉑方案治療晚期尿路上皮移行細胞癌18例報告［J］.中華泌尿外科雜志，2005，26(5):331-333.

［10］von der Maase H，Hansen S W，Roberts J T，et al.Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate，vinblastine，doxorubicin，and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer:results of a large，randomized，multinational，multicenter，phase Ⅲ study［J］.J Clin Oncol，2000，18(17):3068-3077.

［11］Stadler W M，Hayden A，von der Maase H，et al.Longterm survival in phase II trials of gemcitabine plus cisplatin for advanced transitional cell cancer［J］.Urol Oncol，2002，7(4):153-157.

［12］樊曉棟，姜慶，王家武.新輔助化療對肌層浸潤性膀胱癌預后影響的 Meta分析［J］.第三軍醫大學學報，2011，33(2):196-199.

［13］李連軍，陳強，趙勇，等.吉西他濱與順鉑聯合化療治療肌層浸潤性膀胱癌的療效觀察(附35例報道)［J］.泌尿外科雜志，2011，3(4):10-14.