左西孟旦治療重度心力衰竭療效及安全性觀察

姜海濤，張 健，王 強

隨著我國人口老齡化，各種診治水平的提高，心力衰竭患病率逐漸增長。在我國治療心力衰竭的藥物包括正性肌力藥物、利尿劑、血管擴張劑、血管緊張素轉換酶抑制等。但臨床上應用的傳統正性肌力藥物缺乏長期降低死亡率的證據，有些藥物長期應用甚至增加死亡率[1]。最近一種新的正性肌力藥左西孟旦引起人們的關注，國外報道左西孟旦能改善心衰癥狀、降低心律失常及嚴重的心肌缺血事件、降低死亡率[2－4]。左西孟旦選擇性與心肌肌鈣蛋白的原未端結合，穩定心肌鈣蛋白，增強心肌收縮力，但不會提高細胞內鈣離子濃度，對心率影響小，心肌耗氧量無明顯增加，有開放鉀離子通道的作用，同時還具有抗缺血及血管擴張的作用。國外多項臨床試驗證明[2－4]，心力衰竭患者使用左西孟旦后可顯著改善癥狀，提高每搏心輸出量（SV）、左室射血分數（LVEF），降低死亡率。本研究以多巴酚丁胺為對照，評價左西孟旦注射液對重度心力衰竭患者的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇北京阜外心血管病醫院2010年10月—2012年8月住院符合條件的220例重度心力衰竭患者，按照1∶1的分配原則隨機分為兩組，實驗組110例，對照組110例，分別接受左西孟旦和多巴酚丁胺治療，兩組患者年齡、性別、身高、體重、疾病構成均無統計學意義。

1.2 入選條件 年齡≥18歲且≤75歲；病程和性別不限；明確的左心室收縮功能不全，紐約心臟病協會心功能分級Ⅲ級和Ⅳ級或Killip分級；超聲心動圖證實LVEF＜40%；采用常規治療效果不佳者；心肌梗死5d內出現急性肺水腫患者。

1.3 排除標準 嚴重原發性瓣膜病變，心包疾病；有癥狀的原發性肺部疾病，需長期茶堿、激素治療；嚴重心律失常；收縮壓≤90mmHg或≥180mmHg；肝腎功能不全；心源性休克、血容量不足或不能用血管擴張劑；3個月內曾參加其他臨床研究者，除外嚴重肝、腎功能異常及有左西孟旦禁忌證者。

1.4 方法 兩組在入院用藥前測SV、LVEF，均常規給予抗心衰治療，包括去除誘發因素、限制水鹽攝入、休息、治療原發病，給予血管擴張劑及利尿劑等。治療組加用左西孟旦（齊魯制藥有限公司）加生理鹽水后微泵靜脈推注，先（10～20）μg／（kg·min），繼以（0.1～0.2）μg／（kg·min）維持靜脈推注，監測血壓、心率，如血壓繼續下降至90mmHg以下或出現頭痛、頭昏、煩躁、嘔吐等明顯不良反應時則減量。對照組加用多巴酚丁胺（上海第一生化藥業有限公司）加生理鹽水后微泵靜脈推注（5～10）μg／（kg·min），監測心率大于100次／min時減量。兩組均24h停藥同時監測生命體征。觀察呼吸困難癥狀及肺部啰音、頸靜脈怒張、肝大、下肢水腫和乏力等體征；試驗結束行實驗室檢查、心電圖、超聲心動圖測LVEF及SV。

1.5 觀察指標 療效判定：用藥后24h癥狀、體征較用藥前明顯好轉，同時符合以下任何一項為有效：①LVEF較治療前增加≥25%或恢復正常；②SV較治療前增加≥25%或恢復正常；上述指標有改善但變化幅度＜25%為進步。呼吸困難及全身臨床癥狀評估分為明顯好轉、好轉、無變化、惡化、明顯惡化共5個級別，統計過程中其評分為1分～5分。安全性參數包括患者退出試驗、不良事件發生率、生命體征、心電圖及實驗室檢查等。實驗室檢查包括血、尿常規，肝、腎功能，血脂，電解質及血糖。

1.6 統計學處理 采用SPSS13.0軟件處理。采用t檢驗。

2 結 果

2.1 綜合療效分析 試驗組臨床有效率為34.5%，進步率為44.5%，無效率為20.9%；對照組臨床有效率為16.4%，進步率為40.1%，無效率為43.7%，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。試驗組臨床獲益率為79.1%（87／110），對照組為56.3%（62／110），兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。治療24h后，試驗組對呼吸困難及全身臨床癥狀明顯好轉率24.4%，總有效率66.4%；對照組明顯好轉率10.9%，總有效率40.0%。兩組比較有統計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 試驗組與對照組療效指標比較 例

2.2 對心功能指標的療效分析 ①兩組對LVEF改善的療效分析：試驗組治療前和治療后24hLVEF均值分別為30.5%、38.9%，治療后較治療前上升8.4%；對照組治療前和治療后24 h LVEF均值分別為31.1%、37.1%，治療后較治療前上升6.0%；兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。②兩組SV改善療效分析：試驗組治療前和治療后24hSV值分別為61.8%、76.8%，上升了15.0%；對照組治療前和治療后24hSV值分別為62.4%、69.1%，治療后較治療前上升了6.7%，兩組比較有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 安全性分析 試驗組與對照組不良反應發生率分別為13例 （11.8%）和26例（23.6%），兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。其中試驗組有5例患者因不良反應中止試驗，2例低血壓，1例心室顫動，2例低血鉀和胸痛；對照組11例患者因不良反應中止試驗，5例心悸，4例心動過速，2例有消化道癥狀。以上患者經停藥或對癥治療均得到緩解。左西孟旦組不良反應主要為低血壓、低血鉀及室性早搏等。

3 討 論

Framingham研究顯示，心力衰竭診斷后2年死亡率男性為37%，女性為33%。但臨床上傳統正性肌力藥物，如β受體激動劑和磷酸二酯酶抑制劑，長期應用能增加心肌耗氧量，影響心肌舒張，誘發心律失常，增加患者的病死率。左西孟旦是新一代強心藥物鈣增敏劑，其藥理作用有：①正性肌力作用。左西孟旦與心肌肌鈣蛋白c（Tnc）結合，改變了原肌凝蛋白的分子結構，肌纖蛋白和橫橋相互結合受阻，使心肌纖維收縮。②擴張血管作用。左西孟旦通過激活血管平滑肌上ATP敏感的K通道開放，細胞膜超極化，抑制鈣離子內流，細胞內鈣減少，血管擴張。左西孟旦除正性肌力作用外，還具有擴血管、拮抗神經內分泌、抗炎、抗凋亡、抗心肌頓抑作用[5]，左西孟旦不影響心率，心肌耗氧量未見明顯增加，具有獨特的雙重作用模式，能增加心臟輸出，并使血管擴張，改善心臟泵血功能并不增加心率，改善冠脈血流動力學參數[6]。左西孟旦Ⅲ期臨床LIPO試驗結果發現，左西孟旦組達到評價終點患者占28%，與之相對照，多巴酚丁胺組占15%。本研究采用癥狀、心功能綜合指標療效評價，作為重度心力衰竭的急性期治療，靜脈藥用24h后左西孟旦組臨床有效率為33.5%，多巴酚丁胺組臨床有效率為16.2%，兩組比較差異有統計學意義。左西孟旦的安全性高于多巴酚丁胺及磷酸二酯酶抑制劑。頭痛、低血壓是較常見的不良反應，且常發生在大劑量應用時，與多巴酚丁胺比較，左西孟旦不增加惡性心律失常的發生率。其他不良反應包括心動過速以及血鉀、血紅蛋白降低，這些反應可能繼發于血管擴張和神經內分泌激活。本研究顯示類似結果，左西孟旦注射液治療重度心力衰竭，安全性及患者耐受性良好。

本研究結果顯示，左西孟旦注射液治療重度心力衰竭療效確切，可明顯改善呼吸困難等癥狀體征，提高心功能指標，改善血流動力學指標和降低死亡率。與多巴酚丁胺相比，不良反應發性率較低，安全性及患者耐受性良好，將來有望替代傳統正性肌力藥物，成為重度心力衰竭治療的主要藥物。

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