復方川芎嗪膠囊干預氯吡格雷抵抗的臨床研究

強望遠，馬紅京，方 麗，吳書彬

血小板在動脈血栓性事件的發生起重要作用，尤其在急性冠狀動脈綜合征（ACS）及經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術中及術后血栓形成的并發癥中，血小板的聚集和激活起著極其重要的作用。氯吡格雷是一種抑制血小板聚集的噻吩吡啶類衍生物，通過直接抑制二磷酸腺苷（ADP）與其受體結合以及繼發ADP介導的糖蛋白GPⅡb／Ⅲa復合物的活化而起作用，進而抑制血小板的聚集[1]。但近年國內外文獻報道[2]，接受標準的氯吡格雷治療后，血小板的反應性和活性仍然高于治療前水平，從而提出部分患者可能存在氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance，CR）現象。患者存在CR現象可導致嚴重的臨床后果。本研究旨在評價復方川芎嗪膠囊對ACS患者氯吡格雷抵抗的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我院2008年7月—2010年9月住院患者230例，入選患者于氯吡格雷（75mg）服藥前及服藥后24h分別測定ADP濃度20mol／L誘導的血小板聚集率，根據用藥前、后測得的血小板聚集率計算血小板聚集抑制率△A，按△A≤10%（包括負值）為氯吡格雷抵抗，從中篩選出氯吡格雷抵抗患者共68例，年齡（65.30±11.40）歲。具有下列任一情況者排除：年齡＜18歲或＞80歲；各種血液病、出血性疾病或有出血傾向者；目前有明確活動性消化性潰瘍者；血小板計數＞450×109／L或＜100×109／L；中、重度貧血：血紅蛋白（Hb）＜90g／L；近4周內有外傷和內臟手術史（包括活體組織檢查）；近4周內使用阿司匹林、潘生丁、華法林、抵克力得、普通肝素和低分子肝素者；并發疾病：合并惡性腫瘤、嚴重心力衰竭（NYHAⅣ級）、肝腎功能不全血肌酐（Cr）≥178μmol／L和／或谷丙轉氨酶（ALT）≥80U／L；近3周內或觀察期間用過其他川芎嗪制劑者；不能嚴格遵囑服藥者。

將68例氯吡格雷抵抗患者隨機分為兩組，每組34例。氯吡格雷加復方川芎嗪膠囊組男13例，女21例，年齡（66.40±13.70）歲。氯吡格雷組男16例，女18例，年齡（66.40±14.20）歲。兩組患者一般情況比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 定義 氯吡格雷抵抗是指服用氯吡格雷后的ADP誘導的最大血小板聚集率比服藥前下降≤10%[3]，即血小板聚集抑制率△A：治療前血小板聚集率（Apre）－治療后血小板聚集率（Apost），△A≤10%時認為存在氯吡格雷抵抗；△A為負值即△A＜0時，考慮治療后血小板活性比治療前增高，亦認為存在氯吡格雷抵抗。

1.3 干預方法 氯吡格雷加復方川芎嗪膠囊組使用氯吡格雷75mg，每天1次；復方川芎嗪膠囊5粒，每天兩次。氯吡格雷組單服用氯吡格雷75mg，每天1次。兩組患者均干預2周后抽血復查血小板聚集率，68例患者無一例退出研究。

1.4 儀器及檢測方法 采用CHRONO－LOG型雙道血小板聚集儀，入選患者于服氯吡格雷前及服藥后24h分別測定ADP濃度20μmol／L誘導的血小板聚集率。根據用藥前后測得的血小板聚集率計算血小板聚集抑制率（△A）。

2 結 果

ADP誘導的血小板聚集率在氯吡格雷加復方川芎嗪膠囊組干預前后比較有統計學意義（P＜0.01）；而單用氯吡格雷組干預前后與無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組干預前后血小板聚集率（±s） %

表1 兩組干預前后血小板聚集率（±s） %

組別 干預前 干預前 下降值復方川芎嗪膠囊組 37.88±7.30 28.30±6.569.58±8.50氯吡格雷組35.69±7.83 36.75±7.50 －1.09±7.46

3 討 論

氯吡格雷是一種抑制ADP與血小板表面受體結合的噻吩吡啶類抗血小板藥物，在體外無活性，口服后需經肝細胞色素P450酶系轉化產生具有活性的代謝物[3]，其活性代謝物可選擇性地、不可逆地與血小板膜表面的ADP受體結合，抑制血小板聚集，降低P選擇素的表達，抑制血小板的活化[4]。此藥已廣泛用于ACS及PCI術中、術后的抗血栓治療。但近年來的研究發現，有些患者存在氯吡格雷抵抗，可能與遺傳因素有關，部分人群的血小板P2Y12受體數目上調，導致氯吡格雷無法充分與P2Y12受體結合，從而無法全面抑制GPⅡb／Ⅲa受體的激活[5]。另外與肝臟CYP450酶活性的改變有關，氯吡格雷經過CYP450的作用變成活性代謝物的環節出現異常，可能導致氯吡格雷抗血小板聚集效果的下降。其三與藥物相互作用有關。

中醫學認為[6]，血瘀證廣泛存在于心腦動脈血栓性疾病的發病過程中，是最常見的致病因素。嚴威等[7]研究認為血瘀證可能為氯吡格雷抵抗的中醫發病機制。復方川芎嗪膠囊主要成分為川芎、當歸，具有活血化瘀、通脈止痛功效。川芎嗪化學結構為四甲基吡嗪（tetram－ethylpyrazine，TMP）。TMP主要通過清除自由基，提高機體抗氧化酶活性、鈣拮抗及改善血小板血栓素A2（TXA2）／前列環素（PGI2）平衡等途徑，而發揮其保護心肌超微結構、減輕心肌損傷、改善心功能、抑制血小板聚集和血栓形成等作用。本研究中，對CR患者加用復方川芎嗪膠囊后血小板聚集率明顯降低。復方川芎嗪膠囊可增加氯吡格雷抵抗患者對氯吡格雷的敏感性，改善ACS患者血小板聚集率，降低氯吡格雷抵抗，降低ACS患者死亡、急性心肌梗死事件的發生率。目前氯吡格雷抵抗尚無公認有效的處理方法，復方川芎嗪膠囊干預氯吡格雷抵抗，安全有效。

[1]Savi P，Pereillo JM，Uzabiaga MF，et al.Identification and biological activity of the active metabolite of clopidogrel[J].Thromb Haemost，2000，84（5）：891－896.

[2]Paul A，Bliden KP，Hiatt BI，et al.Clopidogrel for coronary stenting：Response variability，drug resist，and the effect of pretreatment platelet reactivity[J].Circulation，2003，107：2908－2913.

[3]譚麗玲，賈三慶，王明生，等.急性冠脈綜合征患者氯吡格雷抵抗的影響因素[J].中國心血管病研究雜志，2006，4（9）：680－682.

[4]Jarvis B，Simpson K.Clopidogrel：A review of its use in the prevention of atherothrombosis[J].Drugs，2000，60：347－377.

[5]Fontana P，Gaussem P，Aiach M，et al.P2Y12H2haplotype is associated with peripheral arterial disease：A case－control study[J].Circulation，2003，10（24）：297l－2973.

[6]陳可冀，李連達，翁維良，等.血瘀證與活血化瘀研究[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2005，3（1）：1－2.

[7]嚴威，吳小盈，孫紅，等.氯吡格雷抵抗與血瘀證關系分析[J].江西中醫學院學報，2009，21（5）：63－65.