桂枝茯苓膠囊聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤療效的Meta分析

蔣志濱， 于蓓蓓， 華浩明， 渠景連， 楊星君

(南京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，江蘇南京210046)

子宮肌瘤是女性生殖器官最常見的良性腫瘤，多發(fā)于30～50歲婦女，發(fā)病率為20% ～30% ，占女性生殖器官良性腫瘤的52%［1］。本實(shí)驗(yàn)分析了39篇桂枝茯苓膠囊單一或配伍米非司酮對(duì)比米非司酮治療子宮肌瘤臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相關(guān)報(bào)道，使用Meta分析法對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行了薈萃分析，具體過程和結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以主題桂枝茯苓膠囊并且包含子宮肌瘤為內(nèi)容檢索條件，檢索控制條件不限，對(duì)中國(guó)知網(wǎng) (CNKI，1979年1月—2012年1月)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù) (1979年1月—2012年1月)、維普數(shù)據(jù)庫(kù) (1989年1月—2012年1月)進(jìn)行精確檢索，并向藥企 (江蘇康緣股份有限公司)索取資料。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 患者年齡不限，經(jīng)過明確的B超或婦科檢查判斷為子宮肌瘤者;文章內(nèi)容為桂枝茯苓膠囊治療子宮肌瘤的研究;研究以桂枝茯苓膠囊+米非司酮為干預(yù)措施，米非司酮為對(duì)照組;研究指標(biāo)應(yīng)包括B超下子宮肌瘤體積與血清激素水平:血清促卵泡素 (Follicle-Stimulating Hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素 (Luteinizing Hormone，LH)、雌二醇(Estradiol，E2)、孕激素(Progesterone，P)。

同時(shí)符合以上四點(diǎn)予以納入。

1.3 資料提取 首先，由兩位小組成員獨(dú)立進(jìn)行資料納入。通過閱讀文題及摘要排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究閱讀全文進(jìn)行判斷。兩人交叉核對(duì)納入結(jié)果，對(duì)于有分歧的研究交由第三位成員討論決定是否納入。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1軟件進(jìn)行Meta分析。首先對(duì)各研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)以P＜0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。當(dāng)各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)采用固定效應(yīng)模型;如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)盡可能找出異質(zhì)性的來源;如不存在臨床或方法學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差 (Weighted Mean Difference，WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差 (Standard Mean Difference，SMD)，分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度 (Risk Ratio，RR)，兩者效應(yīng)量均用95%置信區(qū)間(Confidence Interval，CI)表示，P≤0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如果研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，只對(duì)其進(jìn)行描述性分析。必要時(shí)，采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性［2］。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 按檢索策略，共查到相關(guān)文獻(xiàn)211篇。資料提取后最終納入10個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共1036例患者。具體文獻(xiàn)篩選各流程結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Literature screening flow schem e

2.2 納入研究的概況 納入研究的基本特征見表1。風(fēng)險(xiǎn)偏倚分析方面10篇文獻(xiàn)中只有1篇文獻(xiàn)［10］明確采用隨機(jī)數(shù)字法，未提及隨機(jī)分配文獻(xiàn)1篇［9］，其余8篇均僅提及隨機(jī)字樣;所有的文獻(xiàn)均未提及分配隱藏和盲法的使用，具體偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖見圖2。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of eligible data

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)Fig.2 Bias risk for eligib le literature

2.3 B超下子宮肌瘤體積差 共納入2個(gè)劑量組，合計(jì)試驗(yàn) 7 個(gè)［4-8，10，11］，采用治療后的試驗(yàn)組和對(duì)照組的均值之差作為合并效應(yīng)值，其中肌瘤體積要求不大于8 cm3。由于異質(zhì)性檢驗(yàn)P＞0.5，故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)值。見圖3。

Meta分析結(jié)果 ［WMD=－1.08，95%CI(－1.26，－0.90)］表明:經(jīng)桂枝茯苓膠囊+米非司酮治療后，肌瘤體積比單純用米非司酮縮小了1.08 cm3，95%CI的上、下限均小于0，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組。

2.4 血清激素水平 共納入3個(gè)劑量組，合計(jì)試驗(yàn) 8 個(gè)［3，4，6-9，11-12］。采用各指標(biāo)治療后的試驗(yàn)組和對(duì)照組的均值之差作為合并效應(yīng)值。由于異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.05，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)值。見圖4～7。

Meta分析結(jié)果 ［FSH:WMD=－0.95，95%CI(－2.56，0.66);LH:WMD= －0.92，95%CI(－2.45，0.61);E2:WMD= －6.26，95%CI(－11.21， －1.3);P:WMD= －0.61，95%CI(－1.68，0.47)］表明:試驗(yàn)組對(duì)比對(duì)照組在FSH、LH、P 3個(gè)指標(biāo)方面均微小下降，但研究結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在指標(biāo)E2方面評(píng)價(jià)下降了6.26 pmol/L，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng) 其中有5篇研究文獻(xiàn)［3-7］報(bào)道了隨訪結(jié)果，均說明治療組遠(yuǎn)期療效優(yōu)于對(duì)照組;另有4篇研究文獻(xiàn)［4-6，9］報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，治療組和對(duì)照組均僅有少數(shù)患者在服藥早期出現(xiàn)輕微的潮熱、惡心、乏力等癥狀，在繼服或停服后消失，未見肝腎功能損害等其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究普遍認(rèn)為，子宮肌瘤是雌激素(E)、孕激素 (P)依賴性腫瘤。以往主要采取手術(shù)治療，近年來學(xué)者們對(duì)其病因?qū)W進(jìn)行研究，現(xiàn)已提出藥物治療手段，尤其適用于圍絕經(jīng)期有癥狀子宮肌瘤患者的保守治療和生育期婦女的術(shù)前準(zhǔn)備［13］。西藥在治療子宮肌瘤方面主要以激素類藥物為主，其中米非司酮通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制P和非競(jìng)爭(zhēng)性抗E作用，對(duì)縮小患者肌瘤體積療效顯著，且副作用較少。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為子宮肌瘤屬于“癥瘕”范疇，認(rèn)為情志抑郁、內(nèi)傷飲食、氣滯寒凝、瘀血痰濕內(nèi)結(jié)為病因病機(jī)，因此，臨床常以行氣活血、散寒化痰、軟堅(jiān)消結(jié)為法，給予辨證施治。因本病服藥治療的療程較長(zhǎng)，一般1個(gè)療程需3個(gè)月，故臨床時(shí)運(yùn)用中成藥，患者的依從性較高。桂枝茯苓膠囊就是中醫(yī)常用的治療子宮肌瘤的中成藥。該方組成即漢代張仲景《金匱要略·婦人妊娠病脈病》之桂枝茯苓丸，由江蘇康緣股份有限公司采用現(xiàn)代工藝將丸劑改成膠囊劑。

圖3 桂枝茯苓膠囊+米非司酮治療子宮肌瘤體積縮小的7個(gè)臨床試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果Fig.3 Meta-analysis results for 7 clinical trials of reduced hysterom yoma by Guizhi Fu ling Capsu le and M ifep ristone

圖4 桂枝茯苓膠囊+米非司酮治療子宮肌瘤對(duì)FSH影響的8個(gè)臨床試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果Fig.4 Meta-analysis results for 8 clinical trials of hysteromyoma affected FSH by Guizhi Fuling Capsule and M ifepristone

圖5 桂枝茯苓膠囊+米非司酮治療子宮肌瘤對(duì)LH影響的8個(gè)臨床試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果Fig.5 Meta-analysis results for 8 clinical trials of hysteromyoma affected LH by Guizhi Fuling Capsule and M ifepristone

圖6 桂枝茯苓膠囊+米非司酮治療子宮肌瘤對(duì)E2影響的8個(gè)臨床試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果Fig.6 Meta-analysis resu lts of 8 clinical trials for hysterom yoma affected E2 by Guizhi Fuling Capsule and M ifepristone

圖7 桂枝茯苓膠囊+米非司酮治療子宮肌瘤對(duì)P影響的8個(gè)臨床試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果Fig.7 Meta-analysis results of 8 clinical trials for hysterom yoma affected P by Guizhi Fuling Capsule

據(jù)本研究2.3項(xiàng)、2.4項(xiàng)中的Meta分析結(jié)果可得出結(jié)論如下:肌瘤體積WMD=－1.08(＜0)，95%CI小于0且包含－1.08，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故認(rèn)為聯(lián)合用藥能夠更有效地縮小子宮肌瘤體積;E2指標(biāo)的WMD=－6.26(＜0)，95%CI小于0且包含－6.26，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故認(rèn)為聯(lián)合用藥能夠更有效的降低E2水平;指標(biāo)FSH、LH、P的WMD雖都小于0，但由于95%CI均不小于0，故無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上所述，可以認(rèn)為桂枝茯苓膠囊聯(lián)合米非司酮是目前臨床上藥物保守治療子宮肌瘤，縮小肌瘤體積，降低機(jī)體E2水平的有效組合。另宋氏等曾就桂枝茯苓膠囊與西藥治療子宮肌瘤的療效進(jìn)行過系統(tǒng)評(píng)價(jià)［2］。本研究相比宋氏等的報(bào)道，有以下方法上的不同:本研究固定了比較對(duì)象，且僅對(duì)符合要求的兩篇及兩篇以上的研究文獻(xiàn)進(jìn)行合并分析;在用藥劑量也進(jìn)行了分組研究;在選擇合并效應(yīng)值方面并沒有簡(jiǎn)單的使用治療前后均值及標(biāo)準(zhǔn)差的差值作為合并效應(yīng)，而是在治療前兩組基線對(duì)齊的基礎(chǔ)上，直接采用治療后兩組的均值的差值作為合并效應(yīng)值。最后，本研究尚有不足之處，如文獻(xiàn)質(zhì)量不高、各隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)未使用分配隱藏和盲法。希望今后發(fā)表的中成藥相關(guān)隨機(jī)臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)報(bào)道能在這些方面逐步完善，為循證醫(yī)學(xué)提供更加可靠的臨床證據(jù)。

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