化胃舒顆粒劑的處方研究

吳 怡， 尤獻民， 鄒桂欣， 姜 鴻

(遼寧省中醫藥研究院，藥學實驗室，遼寧沈陽110034)

化胃舒顆粒是由人參、黃芪、麥冬等中藥組成的中藥制劑，具有益氣養陰、和胃降逆之功效，用于治療癌癥患者使用化療藥物時對胃部的損傷而引起的惡心嘔吐，食欲不振等現象。中藥傳統的服用方法以湯劑為主，煎煮耗時，服用量大，攜帶保存均不方便。顆粒劑作為中藥固體制劑中應用最為廣泛的一種劑型，改善了傳統湯劑的諸多不便因素［1］。由于大部分中藥制劑是以藥材提取物的浸膏或原藥材粉末為原料制備，所以吸濕是中藥制劑最常發生的現象。藥物吸濕后易導致粒徑、流動性、可壓性等理化性質的改變，甚至霉變等，從而影響藥物的有效性和安全性等［2］。當前中藥固體制劑防潮能力的技術主要是優化提取工藝、防潮輔料的研究、制粒工藝、包衣工藝和阻隔性包裹防潮技術［3］。中藥顆粒制粒技術主要分為:濕法制粒、干法制粒、快速攪拌制粒和流化噴霧制粒［1］。在制粒時，將藥物浸膏粉與適宜的防潮輔料混合可降低其吸濕性，常用的輔料有微晶纖維素，微粉硅膠、可溶性淀粉、無水乳糖等均可調節制劑的吸濕性［4-5］。通常選擇不同種類和配比的輔料來降低制劑的吸濕性。本實驗以化胃舒為模型藥物，采用濕法制粒技術，考察不同輔料對其吸濕性的影響，最終篩選出化胃舒顆粒的最優輔料及處方。

1 材料

電熱恒溫培養箱 (上海躍進醫療器械廠)，電子天平 (上海光正醫療儀器有限公司，分度值0.001 g)，化胃舒提取物干粉 (自制)，甘露醇、糊精、淀粉、氯化鈉、硝酸鎂、醋酸鉀 (國藥集團化學試劑有限公司)，乳糖 (沈陽市試劑三廠)，微晶纖維素PH-101(北京鳳禮精求商貿有限責任公司)。

2 方法和結果

2.1 顆粒制備工藝 按一定比例，將化胃舒浸膏粉與輔料過80目篩后混合均勻，選擇70%乙醇為黏合劑制備軟材，選以12目篩制顆粒，將濕顆粒置于40℃烘箱中干燥1 h后，14目篩整粒，并將整粒后的顆粒繼續置于40℃烘箱中干燥4 h。

2.2 吸濕率的測定 精密稱取已干燥至恒定質量的顆粒樣品約2 g，置于干燥器中12 h以上脫濕至恒定質量，備用。將底部盛有過飽和氯化鈉溶液的干燥器在25℃放置48 h，使其內部相對濕度約為75%。將裝有藥物的培養皿精密稱定質量后置于干燥器中，于2、4、8、12、24、72、168、240 h后精密稱量培養皿和藥物的質量，每個樣品平行做2份，按下式計算吸濕率，取平均值。以時間為橫坐標，吸濕率為縱坐標繪制出吸濕曲線。

2.3 成型率的測定 將制備好的顆粒稱定質量，過篩。對能通過一號篩但不能通過五號篩的顆粒稱定質量。

2.4 輔料的篩選

2.4.1 不同輔料吸濕性的考察 在制粒過程中，選擇加入一定比例的輔料，以增強顆粒的成型性。同時由于輔料的引入也將改變藥物制劑的吸濕性，從而影響藥物的穩定性及安全性，不同性質的輔料對制劑的吸濕性的改變程度也不同。為了研究這一現象，本實驗從常用制顆粒的輔料中選取甘露醇、糊精、淀粉、乳糖、微晶纖維素5種輔料分別進行吸濕率的考察，繪制輔料與主藥 (1∶1)所制顆粒的吸濕曲線，結果見圖1。

圖1 不同輔料與浸膏粉制顆粒的吸濕曲線Fig.1 Moisture absorption curve of drug associated w ith different fillers

由圖1可知，當吸濕加速度增大的時候，相同時間內，吸濕速度就越快。5種輔料與藥物配比，平衡吸濕率大小順序為甘露醇＜乳糖＜微晶纖維素＜糊精＜淀粉，該結果與李小芳等［7］的研究相符。

2.4.2 兩種輔料配比的吸濕性考察 當采用單一輔料制粒時，雖然處方組成簡單，但是對顆粒的成型性及吸濕性不能達到兼顧的效果，如單獨使用糊精時，成型性較差，而單獨使用淀粉時軟材過黏，不易于制顆粒。為了改進這一不足，進一步優化處方，考察不同種類輔料聯合應用對顆粒吸濕率的影響。值得注意的是，雖然乳糖的吸濕性較好，但是乳糖易與伯胺化合物反應，且含有乳糖的顆粒有花斑現象，故而本實驗暫不考察其他輔料與乳糖的聯用。根據預實驗結果，分別對以下3種處方進行制粒 (藥輔比例見表1)，并測定吸濕率，繪制吸濕曲線，結果見圖2，評價結果見表2。

表1 主藥與輔料的混合比例Tab.1 Ratio ofmain com ponents to excipients

圖2 各種輔料混合的吸濕曲線Fig.2 Curvemoisture absorption of drug w ith them ixture of fillers

表2 各處方評價結果Tab.2 Evaluation results of the formulations

由表2可知，甘露醇與淀粉配伍，吸濕性最小，但考慮到甘露醇有一定藥理作用［5］，故而放棄該處方。當微晶纖維素分別與淀粉、糊精配伍時，吸濕性相近，但是考慮到微晶纖維素與淀粉配伍時軟材較黏，不易制顆粒，且顆粒顏色不均勻，故而最終選定處方1，即主藥-微晶纖維素-糊精(2∶1∶1)為最優處方，并對其進行進一步考察。

2.5 臨界相對濕度的測定 在一定溫度，當空氣中相對濕度達到某一定值 (臨界相對濕度)時，藥物表面吸附的平衡水分溶解藥物形成飽和水溶液層，飽和水溶液產生的蒸氣壓小的飽和蒸氣壓，因而不斷吸收空氣中的水分，不斷溶解藥物，致使整個物料潤濕或液化，含水量急劇上升［7-8］。臨界相對濕度值可以為生產環境的濕度提供參考，降低生產過程中藥物的吸濕程度。

對選中的最優處方，即主藥-微晶纖維素-糊精(2∶1∶1)的臨界相對濕度，選擇7種濕度梯度進行考察。在每種濕度下，放置干燥至恒定質量的顆粒及化胃舒浸膏粉樣品，每份約2 g精密稱定質量，平攤于干燥已精密稱定質量的培養皿中，置于干燥器中12 h以上，脫濕至平衡，備用。將底部盛有飽和鹽溶液的玻璃干燥器放置48 h，使其達到平衡。將上述裝有顆粒的培養皿精密稱定質量，于25℃下保存7 d，取出培養皿，精密稱定，計算吸濕率，結果見表3。以吸濕率為縱坐標，相對濕度為橫坐標作圖，對作圖中曲線兩端做切線，兩切線的交點對應的橫坐標即為臨界相對濕度，結果見圖3。化胃舒浸膏粉吸濕率及臨界相對濕度分別見表3。制備并飽和，在25℃下保存至濕度基本平衡，7 d后取出培養皿，精密稱定，計算吸濕率，結果見表3。

表3 浸膏粉與顆粒各臨界相對濕度下的吸濕率Tab.3 Hygroscopicity of extracted powder and granule in different hum idity

實驗結果表明:如圖3所示，浸膏粉吸濕率遠高于顆粒劑，很難繪出臨界相對濕度。實驗過程中發現，當環境濕度高于43%時，化胃舒浸膏粉開始發生潮解現象，且隨著濕度的增加，浸膏粉潮解嚴重，當環境濕度高于75%時，浸膏粉甚至表現出類似溶解的現象;而在同樣的濕度環境中，顆粒劑可以一直維持自身形態，由圖3繪制的兩條切線可知，顆粒的臨界相對濕度為67%。由此說明，所選處方可以有效抑制藥物吸濕。提示在制粒過程中，應控制環境濕度在67%以下，以降低顆粒從環境中對水分的吸濕程度，避免水分進入顆粒而影響主要成分的含有量及穩定性。

圖3 化胃舒浸膏粉及顆粒臨界相對濕度Fig.3 Critical relative hum idity of Huaweishu extracted powder and granule

3 討論

3.1 在顆粒劑的制備中，常用不同比例的乙醇-水溶液做為潤濕劑，作者在預實驗中考察了純水，50%乙醇，70%乙醇，95%乙醇做為潤濕劑時對軟材制作及顆粒成型影響，由于乙醇的黏合力＜純水，當增加乙醇在潤濕劑中的比例時，為了制成黏度適宜的軟材，所需潤濕劑的用量也隨之增加;由于含乙醇的量較高，使得顆粒中引入的水分較少、潤濕劑揮發較快、顆粒較易干燥，但當含乙醇量過高時，軟材黏度大幅降低，不易制粒，且成型性較差，故而最終選擇70%乙醇溶液為潤濕劑。

3.2 化胃舒藥材提取物干粉中含有多糖和皂苷成分。多糖有很強的吸濕性，吸濕后提取物干粉因受潮流動性變差，黏度增強，導致制粒困難［9-10］。加入一定比例的輔料制粒，不僅可以改善其展開性及外觀，更可明顯降低其吸濕性，使其更易于工業生產。

3.3 乳糖吸濕程度雖小，但是乳糖與伯胺結構化合物易產生反應，生成新產物，改變主藥成分組成及含量，影響藥物安全性。由于中藥成分復雜，建議盡量減少乳糖的應用。甘露醇雖有一定藥理作用，且價格較貴，吸濕后顆粒外觀變差，但在考察范圍內是吸濕性最低的輔料，故而在某些特殊情況可以給予考慮。微晶纖維素吸濕程度稍大，但處方中有微晶纖維素的顆粒劑較易成型，且吸濕后顆粒仍可維持原有外觀。微晶纖維素的使用具有一定廣泛性又是惰性材料，建議可以作為主要填充劑或者聯合其他輔料用于顆粒劑中。

3.4 輔料性質各有不同，各存優劣，當單獨使用一種輔料不能達到預期目標時，可以考慮兩種或兩種以上輔料聯合應用。為了降低化胃舒顆粒的吸濕性，提高成型性，降低生產成本，本實驗將微晶纖維素與糊精聯合使用，作為化胃舒顆粒的防潮輔料。

3.5 本實驗主要針對多糖及皂苷成分含量較多的中藥提取物粉末在制顆粒時，對制劑的防潮研究，有一定的代表性，臨界相對濕度的考察為生產及貯存環境的濕度提供參考，為制劑包裝提供建議，同時對輔料吸濕性的考察和聯合應用的初步研究也為同類中藥顆粒劑的防潮工藝提供基礎研究及參考。

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