噻吩并吡啶類抗血栓化合物國內專利技術現狀

龍巧云 孫文倩 李 強 韓 濤 康 蕾 趙 雷 張 雨 李愛民 徐文亮

1.國家知識產權局專利局專利審查協作北京中心，北京 100080；2.成都九鼎天元知識產權代理有限公司，四川成都 610041；3.PPG 涂料（天津）有限公司，天津 300457；4.中國中化股份有限公司，北京 100031

近年來，心血管疾病發病率呈上升趨勢，已嚴重危害人類健康，因此，抗血栓藥物的市場容量很大，且人口老齡化逐漸上升又進一步推動了該市場的增長[1]。噻吩并吡啶類抗血栓藥物（主要包括噻氯匹啶[2]、氯吡格雷[3]、普拉格雷[4]等）自20 世紀70年代出現，其作用機制與阿司匹林不同，且優于阿司匹林，它是一種非環氧化酶抑制劑，目前已經開發到了第三代，是預防或治療由血栓、栓塞物引起的疾病藥物領域的研究熱點，普拉格雷是第三代噻吩并吡啶類抗血栓化合物，臨床實驗證明普拉格雷的毒副作用較小。從上世紀70年代開發了第一代噻吩并吡啶類抗血栓藥物噻氯匹啶開始，國內外出現了大量有關這一領域藥物的專利[5-6]，本文通過介紹和分析了國內近年來噻吩并吡啶類抗血栓藥物的專利情況，對國內的制藥行業在這一領域的新藥開發及相關專利的申請策略提出了一點建議。

1 國內專利總體情況概覽

1.1 國內噻吩并吡啶類抗凝血藥物專利逐年申請與授權情況

目前，對于我國來說，噻吩并吡啶類抗凝血藥物國內申請量占全球申請量的30%左右，其中多數申請的申請人為外國大型制藥企業，并且國外大型藥企所申請的專利多涉及化合物、其鹽晶體及其應用，而國內申請的專利多涉及化合物的制備。有關這方面的初次申請出現在1987年，為進入中國國家階段的PCT 申請，國內申請人從2000年才開始陸續申請，第一個國內申請的是一個個人申請，該申請涉及乙酰水楊酸噻氯匹啶的復鹽，但未獲得授權。表1為近年來各年申請量與授權量的總體情況。

表1 各年專利授權量與申請量（個）

從表1 可以看出，近年來噻吩并吡啶類抗凝血藥物的國內申請量和授權量都在穩步地增長（預計2011年申請量之所以較低是因為部分申請還未公開的原因），其中申請量在2004年開始大幅增長，這是因為從2004年開始國內申請人開始陸續在這一領域申請專利，在2004年上海開特國際貿易有限公司申請了有關制備Ⅰ型硫酸氯吡格雷的方法的專利申請，從2005年開始國內申請人陸續提出了申請有關吡啶并噻吩類抗凝血作用的化合物、化合物晶型以及制備方法方面的專利，并且從2005年開始國內申請人在這方面的申請量大幅提升，專利質量也開始上升，出現了眾多涉及新的噻吩并吡啶類抗血栓化合物的專利申請。從總體情況來看，這一技術領域的專利申請量正在穩步上升，可以預見將來這一領域企業之間的競爭也會相當的激烈。

1.2 申請人國家/地區分布

對于這一領域的專利，申請人為國內單位或個人的申請占了65%，由此反映出我國企業、高校研究院所和個人的知識產權保護意識在增強，而排在第二、三位的為美國、日本，分別占7%、6%，由此可以看出美國和日本的企業在這一領域具有強大的實力，反映出這些國家的企業非常重視知識產權保護，同時這些國家的企業對于中國市場的重視程度也由此可見一斑。

1.3 技術主題分布

對于申請人為國內企業、高校院校以及個人的專利申請而言，其技術主題與申請人為國外單位或者個人的專利申請又有何不同呢？通過分析可以發現，在這一技術領域，進入中國的PCT 和巴黎公約中有60%的專利申請涉及化合物、其鹽和醫藥用途，申請人為國內單位或個人的專利申請中僅41%的專利申請涉及化合物、其鹽和醫藥用途，而我國企業和個人在這一領域多數的專利申請為涉及化合物及其鹽的制備方法，其所占的比例為國內申請人申請的專利總數的41%。這反映出我國國內制藥企業在研制新藥方面的實力缺乏，但天津藥物研究院近年來申請了大量噻吩吡啶類抗血栓化合物、其鹽和醫藥用途方面的專利。

1.4 國內申請人地區分布

在噻吩并吡啶抗血栓化合物這一技術領域，通過分析，本研究發現國內申請的地區分布比較集中，主要集中在天津、浙江、上海、江蘇、北京、海南、廣東、山東、安徽、河北、云南、遼寧、四川、陜西和吉林，其中，天津、浙江、上海、江蘇和北京所占的比例比較大，分別為25%、16%、14%、12%和11%，這些地區對該項技術的發展具有明顯的推動作用，從一個側面可以反映出這些地區的企業知識產權意識比較突出，在這一領域的科學研究水平比較領先。

1.5 申請人性質

對于噻吩并吡啶類抗血栓藥物的專利申請而言，無論是國內申請還是PCT 進入中國國家階段的申請或者巴黎公約，均是以企業的申請為主，但是，對于PCT 申請或者巴黎公約而言，企業的申請所占的比重大，而國內申請人中企業所占的比例要遠遠低于PCT 或者巴黎公約申請，國內申請人中有相當多的一部分是高校和研究院，這從一個側面也反映出我國國內企業科研實力比較弱，我國科技利用的水平還比較低下。

1.6 申請人分布形勢

對于噻吩并吡啶類抗凝血藥物這一技術領域，申請人涉及國內外各個企業、高校、研究院以及個人，總體呈現均衡態勢，表2 顯示申請量排名比較靠前的申請人。

從表2 可以看出，對于噻吩并吡啶類抗血栓藥物這一技術領域而言，天津藥物研究院所擁有的專利申請比較多，從一個側面可以反映出該研究院在這一技術領域的科研實力比較強，科研投入比較多；同時，從表2 也可以看出，國際上一些比較大型的企業如塞諾菲-安萬特、第一三共株式會社在這領域擁有的專利數量比較多，通過分析這些企業的專利，筆者發現這些企業的專利質量普遍比較高，因此，就整體競爭實力而言，我國企業在這一領域還有待于加強。

表2 噻吩并吡啶類抗血栓藥物申請人排名

2 噻吩并吡啶類抗血栓藥物國內基本專利保護狀況

目前，在我國仍然在保護期限內的有關四氫噻吩并吡啶類抗血栓藥物的專利多達50多件，其中涉及化合物、其鹽、晶體、制備方法以及中間體，由于從2010年后國內申請人在這一領域申請了大量的專利，預計其授權量也會得到大幅的增長，表3 為部分還在保護期限內的已經上市的噻吩并吡啶類抗血栓藥物的專利。

3 討論

從上面的分析可以看出，在噻吩并吡啶類抗血栓化合物這一技術領域，我國企業仍有很大的發展空間，其中可以在以下領域進一步的發展，以增強企業的國際競爭力。

3.1 努力研發新的藥物化合物

我國企業在研制新藥方面的實力還比較弱，雖然對于制藥企業，開發創新藥物是一個漫長而艱難的過程，開發周期長而且費用巨大，前期投入多，后期取得回報的時間比較漫長，但是，不斷地開發創新藥物，同時提高自身的知識產權保護意識，才是企業長足發展的必經之路。

我國企業在研發新藥的藥物化合物的過程，一旦發現具有一定藥用價值的化合物，企業可以嘗試進行更深入的研究開發，同時應當研究學習國外大型藥企的專利保護策略，注重自身的知識產權的保護。我國國內企業也可以在獨立研發新的藥物化合物的過程中，同時關注已有的藥物，對其進行研究改進以獲得更多、療效更好的藥物化合物。

對于新藥的研發，企業可以采取選擇與國內高校以及科研院所進行合作，借助其科研實力開發新的藥物化合物，通過上述分析可以發現國內的一些科研院校比如天津藥物研究院、上海醫藥工業研究院在這一領域申請了比較多的專利，并且其中有不少是涉及噻吩吡啶類抗血栓新化合物的專利申請，企業可以選擇與這些科研院所進行合作，開發出具有臨床應用價值的新的藥物化合物。此外，對于科研實力比較強的企業來說，也可以自己嘗試開發，可以使用生物電子等排體對已有的具備生物活性的化合物進行改進，或者在已有的具備生物活性的化合物上引入某些基團篩選出具備生物活性的化合物。

3.2 提高市場敏銳度，開發外圍專利

從前面的數據分析可知，從藥物的首個專利的申請到爆發式的增長經歷了幾年的平靜期，這或許與新藥真正投入市場前通常需要進行幾年的臨床研究，以及其后的市場培育有關，在這一時期內學者重點關注原研公司的基本專利，并通過晶體、合成方法、組合物、劑型等專利申請形成外圍專利防線，不僅可以有效阻止原研發公司的肆意擴張，形成壟斷地位，而且可以為其后可能的市場爭取足夠的研究時間。因此，對于國內企業而言，不僅需要關注銷售市場，而且需要關注技術市場，尤其是專利技術市場，對于某些國際上的大企業所研發的新的藥物化合物盡快形成外圍專利，形成多方位的、立體保護網，從而提高自身的國際競爭力。

表3 四氫噻吩并吡啶類抗血栓藥物的有效專利申請情況

[1]莊旭琴，霍建麗，楊天雨，等.血小板ADP 受體及其拮抗劑的研究進展[J].藥物生物技術，2010，17（3）：278-282.

[2]孫曉慶.抗血栓藥物研究進展[J].中國實用醫藥，2010，5（26）：241-242.

[3]高亞玥，王書杰.抗血栓藥物的研究進展[J].中日友好醫院學報，2009，23（4）：250-253.

[4]孫忠實，朱珠.第三代抗血小板藥普拉格雷[J].中國新藥雜志，2010，19（22）：2023-2025，2030.

[5]Centre D′Etudes Pour L′Industrie Pharmaceutique.Improvements in or relating to new pyridine derivatives，process for their preparation and applications thereof：GB，1445524[P].1976-08-11.

[6]Centre D′Etudes Pour L′Industrie Pharmaceutique.Improvements in or relating to a therapeutic composition having a inhibiting activity on blood platelet aggregation：GB，1540743[P].1979-02-14.