呋喃西林溶液的制備方法改進及穩定性評價

石 嬙，慶格樂

(武警內蒙古總隊醫院藥劑科，內蒙古 呼和浩特 010020)

呋喃西林通過干擾細菌的糖代謝過程和氧化酶系統而發揮抑菌或殺菌作用，主要干擾細菌糖代謝的早期階段，導致細菌代謝紊亂而死亡。呋喃西林溶液具有局部抗菌作用，對組織刺激性小且不易產生耐藥性，常用于傷口感染或腔道沖洗，是臨床常用的醫院外用制劑?！吨袊嗣窠夥跑娽t療機構制劑規范(2002版)》[1]和《中國醫院制劑規范(西藥制劑)》[2]配制的呋喃西林溶液濃度為0.02%，呋喃西林在水中的溶解度為0.024%，已近飽和。在長期的配制、貯存或運送過程中，溫度稍有降低，溶液中便會出現深黃色或棕黃色的沉淀和結晶，振搖不溶解，加熱亦不能溶解。經測定發現，呋喃西林在溶液中的含量依據結晶的多少有不同程度的下降，從而影響制劑質量，使療效降低?！吨袊嗣窠夥跑娽t療機構制劑規范》的用法與用量解釋呋喃西林用于腔道沖洗時，可用滅菌0.9%氯化鈉注射液將0.02%呋喃西林溶液稀釋為0.001% ～0.01%的溶液，遮光密封保存，對貯存期無明確規定。呋喃西林溶液在我院主要用于腔道沖洗，筆者參照文獻[1－2]，改進了其配制方法，降低了呋喃西林溶液的濃度，并對其穩定性和貯存溫度進行考察。

1 儀器與試藥

UV－240型紫外分光光度計(日本島津);電熱恒溫水浴箱(山西文水醫療器械廠);SC－329GB型透明立式冷柜(青島海爾特種電冰柜有限公司)。呋喃西林原料(濟南金達藥化有限公司，批號為20101204);氯化鈉(中鹽宏博集團云夢云虹制藥有限公司，批號為20100429)。

2 方法與結果

2.1 樣品溶液制備

取呋喃西林0.1 g，氯化鈉8.5 g，溶解于適量的熱純化水中，加純化水1 000mL，攪勻，G3濾球過濾，分裝于500mL輸液玻璃瓶中，丁基橡膠內塞，壓蓋密封，100℃流通蒸氣滅菌30min，即得0.01%呋喃西林溶液。成品外罩黑塑料袋。

2.2 含量測定

精密量取本品3mL，置100mL容量瓶中，加水至刻度，搖勻，照紫外分光光度法，在375 nm波長處測定吸光度，按C6H6N4O4的百分吸收系數(E11%cm)為790計算含量。含呋喃西林(C6H6N4O4)應為標示量的90.0% ～110.0%。

2.3 穩定性評價

穩定性試驗:取100mL樣品置輸液瓶中，蓋上膠塞，壓蓋，分別置不同溫度的恒溫水浴箱中閉光進行加速分解試驗，設定溫度為 65，75，80，85 ℃，分別于 0，24，48，72，96 h 時取樣，冰水終止反應。按2.2項下方法測定含量，并計算供試液的相對百分含量。相對百分含量=供試液的含量/零時刻的含量×100%，結果見表1。

表1 加速分解試驗中呋喃西林溶液相對含量的變化(%)

反應級數確定:根據表中各恒溫條件下的加熱時間與含量的變化，以lg C－T(C為濃度，T為溫度)作圖，結果顯示為直線，說明其變化過程屬于一級反應。

反應速率常數 k值的計算:根據表中各恒溫條件下，不同加熱時間與相對濃度對數的數據進行線性回歸，求得各直線的斜率，進而按lg C=lg C0－(k/2.303)T進行計算，其中 C為濃度，C0為反應初始濃度，k為反應速度常數，T為溫度，求得相應 k值。結果見表2。

表2 各恒溫條件下測定數據的線性回歸方程及 k值

25℃室溫時 k值計算:處理表2中的有關數據，結果見表3。根據 Arrhenius指數定律lg k=lg A－E/2.303Rt，其中 k為反應速度常數，A為頻率因子，E為活化能，R為氣體常數，t為絕對溫度。以lg k對1/t作線性回歸，得回歸方程lg k=－396 8.2/t+8.5895(r= －0.99200)。室溫 25℃時，以 t=298.2 代入，分解速率常數 k25℃=1.9156 ×10－5/h，有效期t205.℃9=0.1054/k25℃=5501.95h，即室溫(25℃)貯存期為7.64個月。

表3 溫度與反應速率常數

2.4 留樣觀察試驗

將呋喃西林溶液成品置5℃和10℃冷柜中保存，于1，3，6，9，12個月分別取樣，樣品溶液無結晶和沉淀產生，其含量變化見表4。呋喃西林溶液放置12個月含量仍然合格。

表4 置5℃和10℃呋喃西林溶液留樣觀察含量變化(%)

3 討論

參照《中國人民解放軍醫療機構制劑規范》和《中國醫院制劑規范》，將兩種呋喃西林溶液的配制方法結合起來，降低呋喃西林的含量，加入氯化鈉調節滲透壓，去掉防腐劑，直接制成0.01%呋喃西林溶液。由于用于腔道沖洗的制劑對無菌要求較高，應采取終端滅菌工藝。這樣可直接將呋喃西林溶液用于腔道沖洗，既減少了臨床科室使用時再次稀釋藥液可能導致溶液被污染的危險，又保證了呋喃西林溶液的穩定性。

加速分解試驗表明，在25℃時本品可保存7.64個月，在留樣觀察試驗中，5℃和10℃留樣觀察，放置12個月，呋喃西林含量保持在合格范圍內，無沉淀和結晶產生。因此，規定0.01%呋喃西林溶液有效期為6個月，在5℃以上室溫保存。

在北方春季或秋季，供暖或停暖前后溫度起伏變化大時，室溫均可保持在5℃以上。在不能保證呋喃西林溶液在貯存時溫度保持不變的條件下，直接配成濃度為0.01%的溶液，可減少因溫度變化其溶解度減少而引起的沉淀和結晶，可充分保證呋喃西林溶液的穩定性。

呋喃西林溶液對光和熱不穩定，其降解速率由光強和溫度決定。成品外罩黑塑料袋，可充分避光，避免北方紫外線強度大引起的分解速度加快。

[1]中國人民解放軍總后勤部衛生部.中國人民解放軍醫療機構制劑規范(2002年版)[M].北京:人民軍醫出版社，2002:110.

[2]中華人民共和國衛生部藥政局.中國醫院制劑規范(西藥制劑)[M].第2版.北京:中國醫藥科技出版社，1995:19.