蒲地藍消炎口服液治療皰疹性咽峽炎的系統評價

盧海波，陳路佳，沙 皖，胡曉藝，胡正波

(中國人民解放軍第452醫院，四川 成都 610021)

皰疹性咽峽炎是小兒常見的上呼吸道感染性疾病之一，多為柯薩奇病毒感染引起，埃可病毒感染也可引起[1－2]。皰疹性咽峽炎呈散發或流行，夏秋季發病率最高，主要侵犯1～7歲小兒，臨床以發熱、咽痛、咽峽部皰疹為主要特征，目前的治療方法主要為抗病毒、對癥、支持治療，其中針對病因抗病毒治療至關重要。既往利巴韋林等作為常規治療藥物，但專一性較差、毒性較大、有致畸可能，且近年來對其療效存在爭議[3]。因此，開發安全、有效的抗病毒新藥尤為迫切。蒲地藍消炎口服液為蒲公英、苦地丁、黃芩、板藍根4味中藥材的提取液，皰疹性咽峽炎有確切療效。為此，采用Cochrane系統評價的方法，對蒲地藍消炎口服液治療皰疹性咽峽炎的療效及安全性進行分析，以期為臨床應用提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

研究類型:隨機對照試驗(RCT)，無論是否盲法，語種不限。研究對象:符合第7版《實用兒科學》或第7版《諸福棠實用兒科學》中皰疹性咽峽炎的診斷標準，如急性起病，病程不超過3 d;體溫不低于38℃;部分患兒訴頭痛、咽痛及全身酸痛等;體格檢查見咽部充血，并有散在灰白色皰疹，直徑約1～2mm，周圍繞有紅暈，皰疹破潰可形成黃色潰瘍，齒齦及頰黏膜未見黏膜疹，局部淋巴結不腫大;外周血白細胞計數正常或略偏高，分類正常或淋巴細胞增高;肺部X線透視或X線攝片無異常改變。干預措施:試驗組采用蒲地藍消炎口服液聯合或不聯合常規治療，對照組采用常規治療，療程3～10 d。結局指標:總有效率、退熱時間、皰疹消失時間、癥狀消失時間及不良反應發生率等。

1.2 檢索策略與文獻篩查

檢索 Cochrane圖書館(2012年第 4 期)、EMbase、PubMed、中國期刊全文數據庫(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中文科技期刊全文數據庫(VIP)。各數據庫檢索時間均從創建至 2012年 12月。英文檢索詞為“Pudilan Xiaoyan Oral Liquid”“Pediatric herpangina”“Herpangina of children”“Randomized controlled trial”等，中文檢索詞為“蒲地藍消炎口服液”“蒲地蘭消炎口服液”“皰疹性咽峽炎”“隨機”“對照”“安慰劑”“單盲”“雙盲”“三盲”“盲法”等。由2名研究者獨立根據納入與排除標準選擇試驗，并用統一的提取表提取資料后交叉核對，如有分歧，討論解決，或交第三位研究者協助解決。若納入文獻資料提供不全，盡可能與原作者聯系。

1.3 文獻質量評價

納入文獻風險偏倚參考Cochrane Handbook 5.14[4]的標準，包括隨機方法、隱藏分組、盲法、不完整資料偏倚、選擇性報告結果和其他潛在影響真實性的因素6項。若納入研究中失訪人數超過10%，則分析失訪可能的原因，并進行意向治療(ITT)分析。

1.4 統計學處理

采用RevMan 5.10統計軟件進行Meta分析。各研究間的異質性采用 χ2檢驗。當各研究間有統計學異質性(P＞0.1，I2＜50%)時，采用固定效應模型;反之采用隨機效應模型。當研究間出現異質性，應盡量找出異質性的來源。對于二分變量采用相對危險度(RR)及95%可信區間(CI)表示療效分析統計量。對于連續性資料采用加權均數差(MD)及95%CI表示療效分析統計量。潛在的發表偏倚采用漏斗圖分析，并討論文獻的試驗偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢共獲得492篇中文文獻。閱讀文題和摘要后，排除重復報道、動物試驗、回顧性研究等后得到文獻19篇，通過閱讀全文再做進一步篩選，最終納入12個中文RCT，共1 347例患者，其中試驗組705例，對照組642例。

2.2 納入研究的基本特征與質量評價

納入研究的試驗基本特征見表1。12篇均為隨機對照試驗。12個試驗中，1個試驗[6]做到了隱藏分組，其余試驗未描述;均未描述盲法，不完整資料偏倚為“完整”，選擇性報告結果其他偏倚來源為“不清楚”。

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結果

有效率:有12個試驗[5－16]報道。異質性檢驗結果顯示，各研究間有統計學異質性(P＜0.1)，故采用隨機效應模型分析。結果顯示，治療組 有效率優于對照組 [RR=1.19，95%CI(1.09，1.29)，P ＜0.000 01]，差異有統計學意義。見圖 1。

圖1 有效率的Meta分析

療效:有 3個試驗[6，12，15]報道退熱時間，各研究間異質性有統計學差異(P＜0.000 01)，故采用隨機效應模型分析，結果顯示，治療組的退熱時間短于對照組[MD= －1.56，95%CI(－2.38，－ 0.74)，P=0.000 2]，見圖 2。有 3 個試驗[6，12，15]報道皰疹消失時間，各研究間異質性有統計學差異(P＜0.000 01)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，治療組的皰疹消失時間短于對照組[MD= －3.21，95%CI(－4.27，－2.16)，P ＜ 0.000 01]，見圖3。有3個試驗[6，12，15]報道癥狀消失時間，各研究間異質性有統計學差異(P＜0.000 01)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，治療組的癥狀消失時間短于對照組[MD=－2.02，95%CI(－3.44，－0.60)，P ＜0.000 01]，見圖 4。

不良反應發生率:有 8 個試驗[5－6，9－11，13，15－16]報道，其中 3 個試驗[9－10，15]報道了各組患兒在觀察期間均未發現明顯的不良反應，1個試驗[13]報道了對照組個別患兒出現食欲減退、惡心、嘔吐、皮疹等不良反應。異質性檢驗結果顯示，各研究間無統計學異質性(P＞0.1)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組的不良反應發生率差異無統計學意義[OR=1.26，95%CI(0.48，3.32)，P=0.64]，見圖 5。

2.4 敏感性分析和發表偏倚評價

由于納入的12個試驗的方法學質量不高，故采用每次去除1個試驗后再重新統計的方法，對Meta分析結果進行敏感性分析。所有研究在剔除前后分析結果并無顯著性差異，提示所有Meta分析結果較穩定。對總有效率研究進行了漏斗圖分析，顯示不完全對稱，提示可能存在發表偏倚，見圖6。

3 討論

本研究結果顯示，蒲地藍消炎口服液治療皰疹性咽峽炎的總有效率、退熱時間、皰疹消除時間、癥狀消失時間均優于常規治療。其主要成分為蒲公英、苦地丁、黃芩、板藍根，蒲公英含有的蒲地蘭甾醇、豆甾醇等成分具有抗炎、抗病毒作用，苦地丁含有的苦地丁素、香豆精等具有消炎、鎮痛作用，黃芩含有的黃芩苷元、黃芩苷等具有抗炎、解熱作用，板藍根含有的靛苷、β－谷甾醇等具有清熱解毒作用[17]。因此，蒲地藍消炎口服液通過抗病毒、解熱鎮痛、抗炎等作用加速了皰疹性咽峽炎的治愈。

圖2 退熱時間的Meta分析

圖3 皰疹消失時間的Meta分析

圖4 癥狀消失時間的Meta分析

圖5 不良反應發生率的Meta分析

圖6 總有效率的倒漏斗圖

查閱蒲地藍消炎口服液的藥品說明書得知，其不良反應尚不明確，偶有過敏反應，可見皮膚風團、瘙癢、心慌和腹瀉等，說明書并未敘述各不良反應的發生率。8個試驗[5－6，9－11，13，15－16]報道了不良反應發生率，其中3個試驗[9－10，15]報道了各組患兒在觀察期間均未發現明顯的不良反應，其余試驗Meta分析結果提示，兩組間不良反應發生率差異無統計學意義。報道的不良反應治療組有腹瀉、嘔吐和輕度煩躁等，對照組有惡心、嘔吐、食欲不振及皮疹等，且均屬于可耐受且在說明書范圍內的輕微不良反應，在觀察或對癥治療后均得到有效緩解。這表明蒲地藍消炎口服液治療皰疹性咽峽炎具有良好的安全性。

建議今后的臨床試驗應詳細報告隨機分配序列的產生方法和是否隱藏分組，減少不完整資料偏倚和選擇性報告結果的偏倚，采用相同的干預措施、相同的隨訪期，結局指標應盡量統一等[18]。本研究結果顯示，蒲地藍消炎口服液治療皰疹性咽峽炎，可有效緩解患兒癥狀，安全性好。但因納入研究數量較少，研究質量不統一，此結論尚需更多高質量臨床隨機對照試驗予以證實。

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