拉呋替丁片的處方工藝及穩(wěn)定性研究

王 賀 崔 穎 李姜暉 周國(guó)勤 劉 羽 孫 備

安徽省藥物研究所 安徽省藥物緩控釋工程技術(shù)研究中心，安徽合肥 230022

拉呋替丁是新一代長(zhǎng)效、強(qiáng)效H2受體拮抗劑，由日本富士和大鵬制藥公司開(kāi)發(fā)，2000年4月首次在日本上市[1-3]，主要用于治療胃和十二指腸潰瘍及其他相關(guān)癥狀的治療[4-6]。拉呋替丁為類白色結(jié)晶粉末，有輕微的異臭[7]。熔點(diǎn)96～99℃。易溶于醋酸，略溶于甲醇，微溶于乙醇，極微溶于乙醚，幾乎不溶于水[8]。研究表明[9]拉呋替丁可持續(xù)地抑制人胃酸、胃蛋白酶的基礎(chǔ)分泌、夜間分泌及四肽胃泌素等刺激因子引起的分泌，有效對(duì)抗多種胃刺激因子引起的胃黏膜損傷。同其他組胺H2受體拮抗藥相比，拉呋替丁具有劑量小，耐受性好、不良反應(yīng)少和治愈后不易復(fù)發(fā)等優(yōu)點(diǎn)[10-11]。國(guó)內(nèi)有多家藥廠仿制生產(chǎn)。本文優(yōu)化了該制劑處方和制備工藝，在擬定處方工藝下制備的拉呋替丁片穩(wěn)定，現(xiàn)報(bào)道如下:

1 儀器與試藥

TDP壓片機(jī)；HD-5多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)（上海天祥鍵臺(tái)制藥機(jī)械有限公司）；DPL-Ⅱ多功能制粒包衣機(jī) （重慶精工制藥機(jī)械有限責(zé)任公司）；ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀 （天津大學(xué)無(wú)線電廠）；島津LC-10ATvp型高效液相色譜（紫外檢測(cè)器，N2000數(shù)據(jù)工作站）；UV2550紫外分光光度計(jì)（日本島津）；電子天平（梅特勒-托利多）。

拉呋替丁原料 （安徽貝克聯(lián)合制藥有限公司提供，批號(hào):081120）；拉呋替丁對(duì)照品（安徽貝克聯(lián)合制藥有限公司提供，批號(hào):081126）；拉呋替丁對(duì)照片“PROTECADIN”-拉呋替丁片（日本大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社，批號(hào):0J96C）；淀粉（曲阜市藥用輔料有限公司，批號(hào):20071202）；微晶纖維素（湖州展望藥業(yè)有限公司，批號(hào):20080149）；乳糖（常州市朗生生物工程有限公司，批號(hào):20080317）；交聯(lián)聚維酮（德國(guó)BASF，批號(hào):08C02146）；甘露醇（廣西南寧化學(xué)制藥有限責(zé)任公司）；遮光胃溶包衣粉由卡樂(lè)康包衣技術(shù)有限公司提供。水為蒸餾水自制。

2 方法與結(jié)果

2.1 拉呋替丁片的制備

本品采用兩種處方制備拉呋替丁片，操作方法一致，具體如下:處方1（原研處方）采用的填充劑為微晶纖維素、淀粉和乳糖，處方2（新處方）采用的填充劑為甘露醇，分別按處方將拉呋替丁和不同的填充劑混勻后，加入黏合劑水制成20目濕粒，40～60℃熱風(fēng)干燥，干顆粒20目篩整粒，加入硬脂酸鎂和微粉硅膠和崩解劑交聯(lián)聚維酮混勻，壓片，包衣即得。

2.2 拉呋替丁片溶出度的測(cè)定

取本品，照釋放度測(cè)定法（《中國(guó)藥典》2005年版二部附錄XC第三法），以pH 6.8磷酸鹽緩沖液250 mL為溶劑，轉(zhuǎn)速為50 r/min，依法操作，在30 min取溶液10 mL濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液，另取拉呋替丁對(duì)照品適量，用上述溶出介質(zhì)溶解并稀釋制成每毫升約含40 μg的溶液作為對(duì)照品溶液。取上述兩種溶液照紫外分光光度法，在278 nm波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度，計(jì)算每片的溶出量，限度為標(biāo)示量的75%，應(yīng)符合規(guī)定。檢驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

結(jié)果可見(jiàn)，與同類國(guó)內(nèi)外產(chǎn)品相比，改進(jìn)后的拉呋替丁片的溶出度好，主藥含量高，有關(guān)物質(zhì)含量低，質(zhì)量較優(yōu)。處方1采用的填充劑是原研處方，淀粉和微晶纖維素雜質(zhì)較大，處方2采用新的填充劑甘露醇替換，對(duì)原料雜質(zhì)的測(cè)定和產(chǎn)生都沒(méi)有明顯的影響。

表1 不同拉呋替丁片的溶出結(jié)果（%）

2.3 穩(wěn)定性考察

按照 “2.1“項(xiàng)下處方2制備三批樣品 （批號(hào)分別為090101、090202、090203）進(jìn)行穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)研究。結(jié)果見(jiàn)圖1和表2。可見(jiàn)按照新工藝制備的拉呋替丁片質(zhì)量較好。

圖1 pH 6.8緩沖溶液中自制樣品與原研被仿制樣品溶出曲線對(duì)比

表2 三批新處方工藝驗(yàn)證結(jié)果（%）

表3 拉呋替丁片的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果（%）

表4 拉呋替丁片的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果（%）

2.3.1 加速穩(wěn)定性試驗(yàn) 按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)《拉呋替丁片》標(biāo)準(zhǔn)和《中國(guó)藥典》2005年版二部附錄Ⅺ藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則藥物制劑項(xiàng)下規(guī)定的條件和方法，在溫度（40±2）℃、相對(duì)濕度（75±5）%的條件下，進(jìn)行自制三批、原研制劑、國(guó)內(nèi)上市制劑進(jìn)行加速試驗(yàn)考察，分別于第1、2、3、6個(gè)月末取樣檢驗(yàn)，對(duì)其性狀、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量測(cè)定等項(xiàng)目進(jìn)行考察。結(jié)果見(jiàn)表3。由表3可知，自制三批拉呋替丁片在加速試驗(yàn)條件下放置穩(wěn)定，加速6個(gè)月后含量無(wú)明顯變化，雜質(zhì)含量略有升高，但均小于國(guó)內(nèi)上市制劑和原研對(duì)照制劑，符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

2.3.2 長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn) 按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)《拉呋替丁片》標(biāo)準(zhǔn)和《中國(guó)藥典》2005年版二部附錄Ⅺ藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則藥物制劑項(xiàng)下規(guī)定的條件和方法，在溫度（25±2）℃，相對(duì)濕度（60±10）%的條件下，對(duì)自制三批樣品進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)，分別于第0、3、6、9、12、18、24、30、36 個(gè)月末取樣檢驗(yàn)，對(duì)其性狀、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量測(cè)定等項(xiàng)目進(jìn)行考察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4。由表4可知，自制三批拉呋替丁片在長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)條件下放置穩(wěn)定，放置36個(gè)月后含量無(wú)明顯變化，雜質(zhì)含量略有升高，符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

3 討論

拉呋替丁對(duì)高溫，光照，高濕均不穩(wěn)定，對(duì)水份敏感[12]。日本上市的同品種片劑處方采用的輔料為乳糖、微晶纖維素、玉米淀粉等，由于國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的這些輔料純度不夠，導(dǎo)致雜質(zhì)升高，所以選用了相容性更好的甘露醇作為填充劑。甘露醇具有良好的穩(wěn)定性，它無(wú)吸濕性，對(duì)酸堿、熱和空氣穩(wěn)定，其顆粒易干燥；很好地保護(hù)了原料，避免了雜質(zhì)的產(chǎn)生，減少了輔料種類的使用，從而提高藥物制劑的穩(wěn)定性。

本文制備拉呋替丁片采用的工藝無(wú)特殊要求，該工藝簡(jiǎn)單，通過(guò)加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明均符合規(guī)定，且優(yōu)于同類產(chǎn)品，能夠有效確保產(chǎn)品穩(wěn)定，質(zhì)量可控，節(jié)約了成本且保持了產(chǎn)品的療效，同時(shí)保證了患者的用藥安全。通過(guò)對(duì)拉呋替丁片處方中填充劑等的研究，發(fā)現(xiàn)該制劑雖然已經(jīng)有了成熟的處方構(gòu)成，但由于原輔料來(lái)源限制，其他制劑參數(shù)還需要深入研究。

[1]馮其麟，王穎，王奕.拉呋替丁聯(lián)合奧美拉唑治療非甾體抗炎藥引起的消化性潰瘍的療效觀察[J].中國(guó)藥房，2012，23（20）:1863-1864.

[2]陳新艷，雷軍榮，張晶.拉呋替丁治療應(yīng)激性潰瘍出血[J].湖北醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，31（3）:242-243.

[3]喬軍.拉呋替丁的臨床應(yīng)用[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用雜志，2010，4（10）:108-109.

[4]Kudo T，F(xiàn)ujinami H，Ando T，et al.Comparison of lafutidine and rabeprazole in 7-day second-line amoxicillin-and metronidazolecontaining triple therapy for Helicobacter pylori:a pilot study[J].Helicobacter，2012，17（4）:277-281.

[5]Nagano H，Sanai H，Muraoka M，et al.Efficacy of lafutidine，a histamine H2-receptor antagonist，for taxane-induced peripheral neuropathy in patients with gynecological malignancie[J].Gynecol Oncol，2012，127（1）:172-174.

[6]Iida H，Inamori M，Uchiyama T，et al.Early effects of oral administration of lafutidine with peppermintoil，compared with lafutidine alone，on intragastric pH values[J].Hepatogastroenterology，2011，58（105）:235-238.

[7]Kawaguchi K，Ishiguro H，Morita S，et al.Correlation between docetaxel-induced skin toxicity and the use of steroids and Hblockers:a multi-institution survey[J].Breast Cancer Res Treat，2011，130（2）:627-634.

[8]張萍，孫莉，吳敏.拉呋替丁片溶出度測(cè)定方法研究[J].安徽醫(yī)藥，2012，16（10）:1436-1437.

[9]Kato M，Kamada G，Yamamoto K，et al.Lafutidine prevents low-dose aspirin and loxoprofen induced gastric injury:a randomized，doubleblinded，placebo controlled study[J].J Gastroenterol Hepatol，2010，25（10）:1631-1635.

[10]Ohara S，Haruma K，Kinoshita Y，et al.A double-blind， controlled study comparing lafutidine with placebo and famotidine in Japanese patients with mild reflux esophagitis[J].J Gastroenterol，2010，45（12）:1219-1227.

[11]Ohara S，Haruma K，Kinoshita Y，et al.Efficacy evaluation of lafutidine for mild reflux esophagitis in Japanese patients[J].Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi，2010，107（4）:588-597.

[12]孫莉，張萍，金建平.HPLC法測(cè)定拉呋替丁膠囊含量及有關(guān)物質(zhì)[J].安徽醫(yī)藥，2012，16（4）:452-453.