兩種恩替卡韋治療對慢性乙型肝炎患者肝臟組織學變化的影響

項時昊 杜心芳 馬海芬 (寧波市北侖區人民醫院消化科，浙江 寧波 35800)

據2002年全國乙型肝炎血清流行病學調查，我國約1.1億人為乙型肝炎病毒(HBV)攜帶者，其中20% ～25%的人是慢性乙型肝炎患者，每年約有30萬人死于乙型肝炎相關性疾病。慢性乙型肝炎抗病毒治療是關鍵。恩替卡韋片是新一代核苷類似物，具有高效抗病毒作用且副作用小。恩替卡韋分散片是一種不同于普通片劑的國產新劑型，本研究比較兩種片劑抗病毒效果及對肝組織學的改變情況。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2010年5月至2012年11月我院收治的44例慢性乙型肝炎患者，隨機分成兩組。實驗組22例，男16例，女6例，年齡26.9～69.4〔平均(34.12±7.4)〕歲，病程(7.15±9.36)年，HBV DNA水平(log10IU/ml)7.10±1.11;對照組22例，男15例，女7例，年齡27.2～54.2〔平均(35.69±8.13)〕歲，病程(7.31±10.01)年，HBV DNA水平(log10IU/ml)7.20±1.07。入選時兩組患者年齡、性別、病程、HBV DNA水平差異均無統計學意義(P＞0.05)，兩組具有可比性。診斷均符合2005年慢性乙型肝炎防治指南〔1〕的診斷標準。所有患者均簽署知情同意書。

入選標準:①年齡≥18歲;②HBV表面抗原(HBsAg)陽性超過半年;③血清HBV DNA≥105IU/ml;④谷丙轉氨酶(ALT)是正常上限的2～10倍;⑤血清總膽紅素≤正常上限的2倍。

排除標準:①6個月內接受過核苷類似物、干擾素治療;②合并甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、EB病毒、巨細胞病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)感染;③合并肝硬化、妊娠、甲狀腺功能亢進、自身免疫性疾病，嚴重心、腎、內分泌、造血系統及精神神經疾病。

1.2 治療方法 實驗組采用恩替卡韋分散片(江蘇正大天睛醫藥公司，0.5 mg/片)，1次/d，1片/次。對照組采用恩替卡韋片(中美上海施貴寶制藥有限公司，0.5 mg/片)，1 次/d，1 片/次。

1.3 觀察方法 所有病例在治療前及治療48 w后各作一次肝組織學檢查，觀察實驗組及對照組肝組織學改變均在超聲引導下進行肝穿刺，采用美國MAGNUM活檢槍，16 G一次性活檢針。肝組織標本長約2.0 cm，4%甲醛固定，常規石蠟包埋，組織切片，分別行HE染色和網狀纖維染色。炎癥活動度和纖維化程度評分采用Ishak評分系統〔2〕。同時觀察治療前后血HBV DNA、ALT的變化。HBV DNA水平測定采用 PCR法(HBV DNA滴度精度＜1 000 IU/ml)。肝功能指標檢測采用Olympus全自動生化分析儀。

1.4 統計學方法 應用SPSS16.0統計軟件進行分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數資料用χ2檢驗。

2 結果

2.1 治療前后肝組織學改變情況 實驗組與對照組治療前后肝組織炎癥活動度、纖維化程度均有改善(P＜0.05);兩組組間比較治療前后均無統計學差異(P＞0.05)。見表1。

2.2 HBV DNA變化情況 兩組所有病例治療48 w后HBV DNA水平低于基線水平。

2.3 ALT復常率 治療48 w時，實驗組與對照組ALT復常率均為95.45%(21/22)。

表1 恩替卡韋分散片與恩替卡韋片治療慢性乙型肝炎前后肝組織學評分(±s)

表1 恩替卡韋分散片與恩替卡韋片治療慢性乙型肝炎前后肝組織學評分(±s)

組別 n 炎癥活動度治療前 治療后 t值 P值 纖維化程度治療前 治療后 t值 P值實驗組 22 7.77±2.02 3.14±1.08 12.964 ＜0.05 3.41±0.85 1.41±0.80 13.897 ＜0.05對照組 22 7.86±1.93 3.00±1.02 12.410 ＜0.05 3.32±0.57 1.32±0.57 13.594 ＜0.05

3 討論

恩替卡韋是一種核苷類衍生物，既往研究〔3〕表明其抗HBV的療效顯著，耐藥率低，且患者對恩替卡韋的耐受性良好。慢性乙型肝炎治療的目標〔4〕是最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、肝細胞癌及其并發癥的發生，從而改善生活質量和延長存活時間。HBV復制是慢性乙型肝炎進展為肝纖維化甚至肝硬化的關鍵，目前有研究〔5，6〕表明恩替卡韋片治療慢性乙型肝炎后，肝組織的炎癥活動度及纖維化程度均有明顯改善。本研究結果與既往研究相符。

恩替卡韋分散片是一種國產新劑型的恩替卡韋，既往研究〔7，8〕表明其治療慢性乙型肝炎的療效及安全性與恩替卡韋片無差異，本研究結果相似。目前國內尚未見到有關恩替卡韋分散片治療慢性乙型肝炎后肝組織學變化的研究。本研究結果表明恩替卡韋分散片治療慢性乙型肝炎后，患者的肝組織炎癥活動度及纖維化程度均得到明顯改善，且與恩替卡韋片比較無明顯差異，效果確切。另外，恩替卡韋分散片在費用上較恩替卡韋片明顯減少，有更好的社會經濟效益，值得臨床推廣。

1 中華醫學會肝病學分會，感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南〔J〕.中華肝臟病雜志，2005;13(12):881-91.

2 Schaff Z.The value of liver biopsy in chronic hepatitis〔J〕.Orv Hetil，2011;152(22):856-8.

3 Yokosuka O，Takaguchi K，Fujioka S，et al.Long-term use of entecavir in nucleoside-naive Japanese patients with chronic hepatitis B infection〔J〕.J Hepatol，2010;52(6):791-9.

4 中華醫學會肝病學分會中華醫學會，感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)〔J〕.中華內科雜志，2011;50(2):168-78.

5 周舜輝，夏淑林，杜心芳.慢性乙型肝炎肝纖維化重度患者恩替卡韋治療3年后肝組織學變化〔J〕.現代實用醫學，2012;24(3):289-91.

6 俞 萍，黃利華，丁 虹，等.恩替卡韋治療前后慢性乙型肝炎患者的肝組織學變化〔J〕.中華傳染病雜志，2010;28(2):120-2.

7 楊國亞，張玉琴，陳 科，等.恩替卡韋分散片初始治療慢性乙型肝炎52例臨床分析〔J〕.中國醫藥指南，2011;9(36):371-3.

8 徐京杭，于巖巖，斯崇文，等.馬來酸恩替卡韋片治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎的隨機、雙盲、雙模擬對照、多中心臨床研究48周結果〔J〕.中華肝臟病雜志，2012;20(7):512-6.