新癀片對華法林抗凝治療的影響

項海燕 唐燕華 (南昌大學第二附屬醫院心胸外科，江西 南昌 330004)

心包切開綜合征為心內直視術后2～3 w或數月患者出現發熱、前胸痛，呼吸困難、咳嗽、肌肉痛、關節痛等癥狀〔1〕。新癀片是一種應用廣泛的中成藥，其主要成分包括三七、腫節風和牛黃等，藥理作用為清熱解毒、活血化瘀，消腫止痛。臨床觀察發現新癀片在治療心包切開綜合征效果顯著，但隨診曾發現兩位患者術后住院期間服用新癀片，其INR均大大延長，超過4.0，經及時調整華法林和新癀片用量，INR恢復正常。心臟瓣膜置換術是治療嚴重瓣膜疾病的最有效手段。隨著臨床進一步觀察，許多瓣膜置換術后患者使用華法林后INR值出現波動，目前國內外尚無針對新癀片引起換瓣術后患者INR值變化的報道，本文旨在探討新癀片對人工機械瓣膜置換術后華法林抗凝治療的影響。

1 資料與方法

1.1 主要藥品 (1)新癀片廈門中藥廠有限公司生產，產品規格:0.32g×36粒。國藥準字Z3502009。(2)華法林片 化學名3-(3-氧代-1-苯基丁基)-4-羥基-2H-1-苯并吡喃二酮鈉鹽與異丙醇的包含物，芬蘭進口，為片劑，產品規格:2.5 mg×60片。(3)華法林標準品Sigma，USA，詳細情況批號其余均為分析純。

1.2 實驗儀器 貝克曼ACL9000型凝血儀;LC-2010A高效液相色譜儀 (Shimadzu，Japan);Anke LXJ-II大容量多管離心機(上海安亭科學儀器廠);XW280A漩渦混合器(上海醫科大學儀器廠)。

1.3 研究對象 受試對象選擇我院2009年12月至2011年3月心外科行開胸治療的150例患者，納入標準:(1)心內直視手術后患者;(2)術前凝血功能正常;(3)年齡18～70歲;(4)體重范圍為標準體重±15%;(5)血常規白細胞計數4～20×109/L;(6)術前心功能Ⅰ～Ⅲ級(NYHA分級標準);(7)術前心臟彩超示:左房無血栓;(8)術后服用華法林患者兩次復查INR控制在1.8～2.5。

排除標準:(1)肝腎功能失代償;(2)近2 w內服用或靜脈給予影響華法林代謝的藥物(如阿司匹林、丹參等);(3)合并血液系統及其他影響凝血功能疾病;(4)體溫≥40℃;(5)慢性消化道出血病史;(6)甲狀腺功能亢進。

1.4 分組及處理 新癀片組先天性心臟病矯治術后患者出現發熱，診斷為心包切開綜合征者(50例)給予每日同時間點口服新癀片。腋溫低于38℃者用新癀片2片/次，3次/d，高于38℃者3片/次，3次/d，飯后半小時服。華法林組(n=50)心臟機械瓣置換術后患者常規每日早上8:00口服華法林，調整劑量INR值1.8～2.5為達標后繼續口服原劑量華法林9 d。華法林+新癀片組(n=50)在華法林組基礎上，出現發熱，其中診斷為心包切開綜合征患者給予口服新癀片，服藥方法及劑量同新癀片組。

1.5 血標本檢測指標及方法 分別在試驗第1，3，5，9天給藥前同一試驗對象同一時間點從中心靜脈采集靜脈血2 ml×1管、3 ml×1管，其中1管2 ml置于EDTANa2管中備INR測定，1管3 ml置于肝素鈉62.5 U抗凝管中于室溫下用常溫低速離心機以4 000 r/min離心30 min，取上層血漿于8 ml EP管中，于-80℃低溫冰箱中備血漿華法林濃度測定。

1.6 INR測定 2 ml EDTANa2抗凝的血標本送往南昌大學第二附屬醫院檢驗科測定 INR，采用貝克曼ACL9000型凝血儀。

1.7 血藥濃度測定 冷凍血標本統一送往江西省人民醫院藥劑科測定華法林血藥濃度，LC-2010A高效液相色譜儀 (Shimadzu，Japan)。

1.8 并發癥診斷指標 (1)出血:輕度出血——皮下、牙齦、鼻、鞏膜等部位少量出血;嚴重出血——血尿、肌肉血腫、廣泛皮下出血、腹腔內出血、顱內出血。(2)人工瓣血栓形成:彩色多普勒檢查發現人工瓣和(或)瓣架周圍有血塊或條索狀異常回聲者為陽性。(3)栓塞:腦栓塞根據突發失語、偏癱等臨床表現，并進行頭部CT檢查診斷;其他部位栓塞的判斷標準為患部突發劇痛、缺血、伴遠端動脈搏動消失或減弱。注意事項:嚴密觀察，根據INR或皮下出血，口腔黏膜、鼻腔出血等癥狀給予調整華法林用量及相關對癥處理。

2 結果

2.1 一般資料 見表1。三組患者年齡用方差分析，P=0.062、性別、心功能及華法林組和華法林+新癀片組病變部位比較P值分別為0.58，0.17，0.23，說明年齡、性別、心功能及華法林組和華法林+新癀片組病變部位間無統計學差異。

2.2 INR檢測情況 新癀片組:對比 1，3，5，9 d INR，P=0.075，表明新癀片本身對患者凝血功能影響不大。華法林+新癀片組:對比第1，3，5，9 天 INR，0.05 ＞P ＞0.01，進一步對第1，5 天，3，5、5，9 d 比較，1，3、3，5 d 患者 INR 差異具有顯著性(P＜0.05)。5，9 d(P＞0.05)，表明患者華法林在第5天已達新的血藥濃度穩定期。第1天:華法林組與華法林+新癀片組之間INR差異無顯著性(P＞0.05)，說明未服新癀片前這兩組基本情況一致。第3天:三組間INR差異具顯著性(0.05＞P均＞0.01)。第5天:華法林同華法林+新癀片組進行比較，P值均＜0.01。說明新癀片對華法林凝血功能產生影響。第9天INR和第5天的對比結果相同。見表2。

表1 三組患者一般情況(n)

表2 三組患者INR情況(±s，n=50)

表2 三組患者INR情況(±s，n=50)

與前一時間點比較:1)P＜0.05，與其他且比較:2)P＜0.05，3)P＜0.01

組別 第1天 第3天 第5天 第9天新癀片組 1.05±0.02 1.1±0.102) 1.05±0.083) 1.08±0.123)華法林組 1.9±0.60 1.95±0.431)2)1.90±0.701)3)2.00±0.383)華法林+新癀片組 1.85±1.05 2.50±0.862) 2.80±0.453) 2.70±0.053)

2.3 華法林血藥濃度檢測情況 華法林+新癀片組同華法林組比較各藥代動力學參數差異均具顯著性(均P＜0.05)。見表3。

表3 華法林組和華法林聯合新癀片組的藥動學參數(±s，n=50)

表3 華法林組和華法林聯合新癀片組的藥動學參數(±s，n=50)

與華法林組比較:1)P＜0.05

組別 濃度(μg/ml) 清除率(U/h) t1/2(h) Ke(h)華法林組1.05±0.20 0.18±0.11 37.13±2.11 0.061±0.005華法林+新癀片組2.05±0.351) 0.09±0.051)42.67±2.371)0.049±0.0061)

2.4 并發癥情況 三組患者在本試驗階段均未出現抗凝不足相關并發癥，血栓及栓塞無1例出現。華法林組患者1例鼻出血，2例牙齦出血，復查INR均＜3.0，華法林+新癀片組服用新癀片后第4天出現5例出血，復查INR均＞3.5，停用1 d，經調整華法林用量后，INR恢復于1.8～2.5。

3 討論

由于華法林存在上述藥動學及藥代學特點，臨床上許多藥物與其產生相互作用，如苯巴比妥、利福平、灰黃霉素等減弱其抗凝作用，阿司匹林、磺胺類藥物、塞來昔布等則增強其作用。本試驗是通過研究換瓣術后患者服用新癀片治療心包切開綜合征，以此來研究新癀片對華法林抗凝作用的影響。

查閱相關文獻，鐘偉等〔2〕表示臨床上許多藥物會影響華法林的抗凝作用，主要是通過干擾血小板功能，影響肝藥酶活性、增強華法林與其受體的親和力等途徑。張海英等〔3〕發現利福平通過誘導肝藥酶的活性，減低華法林的血藥濃度，從而降低華法林的抗凝作用。本試驗從新癀片組觀察表明新癀片對患者凝血功能并不產生影響。新癀片對處于穩態的華法林藥動學產生影響，延長華法林的半衰期，降低清除率，從而增加穩態血藥濃度。藥效學上表現為INR顯著改變，并發癥發生率增加，經及時停藥并調整劑量后并未引起嚴重出血事件，具體機制尚待進一步研究。由于華法林治療效果個體差異性大，治療窗窄，即使血藥濃度微調也可能導致出血，如腦出血等副作用，新癀片和華法林合用時將增加華法林出血傾向，往往使病人處于危險境地，應引起高度重視。總而言之，本研究表明新癀片能夠增加體內穩態華法林的藥動學及藥效學參數，盡量避免同服，若同用時應該嚴密監測INR，及時調整華法林用量。

1 周曉東.心臟外科學〔M〕.北京:人民衛生出版社，2007:91.

2 鐘 偉，周舍典，彭 俊，等.中國現代藥物應用〔J〕.2010;6(4):29-31.

3 張海英，張 斌，李玉珍.華法林的相互作用及其安全應用〔J〕.藥物不良反應雜志，2007;9(2):112-6.