紫杉醇脂質體聯合奧沙利鉑和替吉奧方案治療晚期胃癌臨床觀察

金時代，何靚，李俊，何湘，盧凱華＊，劉平，束永前

（1.南京醫科大學第一附屬醫院腫瘤科，南京 210029；2.南京醫科大學第一附屬醫院消化科，南京 210029）

胃癌在我國發病率與病死率均居國內消化系統惡性腫瘤的首位。大多數患者早期癥狀不典型，就診時往往疾病已進展至晚期，喪失了根治性手術的機會［1］。胃癌為化療中度敏感的惡性腫瘤，Meta分析表明化療可以延長晚期胃癌患者的整體生存時間，其中聯合化療較單藥化療的效果更加顯著［2］。目前對于晚期胃癌的一線化療，國內一般采用以5-氟尿嘧啶（5-Fu）和鉑類（順鉑或奧沙利鉑）及紫杉類藥物聯合的兩藥或三藥方案。目前研究的熱點在于如何合理地聯合應用化療藥物，使其療效提高的同時盡可能減輕毒性反應。

既往的臨床研究已經證實紫杉醇在晚期胃癌中的療效，但是因為采用聚氧乙基代蓖麻油和無水乙醇作為溶媒，易產生過敏等嚴重不良反應；而紫杉醇脂質體以磷脂和膽固醇為膜材，可以避免上述缺點［3］。本研究觀察紫杉醇脂質體聯合奧沙利鉑和替吉奧方案一線治療晚期胃癌患者，探討其療效及安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2011年2月～2013年1月本科收治的22例入組患者，均經病理學證實為胃腺癌，臨床分期為局部晚期或轉移的Ⅲb～Ⅳ期患者，或術后出現淋巴結或遠處臟器轉移，所有病例均有可測量病灶。其中男16例，女6例；年齡29～78歲，中位年齡59歲；原發部位：賁門5例，胃體8例，胃竇9例；轉移部位中包括肝轉移10例，肺轉移3例，腹、盆腔淋巴結轉移17例，鎖骨上淋巴結轉移4例，骨轉移3例；其中1處轉移10例，2處轉移10例，3處及以上轉移2例。一般狀況（ECOG）評分為0～2分，預計生存期＞3個月，化療前血常規、肝腎功能及心電圖檢查基本正常，無外周神經疾病。

1.2 治療方法

紫杉醇脂質體（商品名：力樸素，南京綠葉思科藥業有限公司）175mg/m2，靜脈滴注3h，第1天；奧沙利鉑130mg/m2，靜脈滴注2h，第2天；替吉奧膠囊（S-1）根據體表面積來確定初始劑量，體表面積＜1.25m2給予40mg，bid，體表面積1.25～1.5m2給予50mg，bid，體表面積＞1.5m2給予60mg，bid，早、晚飯后口服，連續服用14d，21d為1周期。在使用紫杉醇脂質體前30min給予地塞米松（5 mg，靜滴）、苯海拉明（25mg，口服）、西咪替丁（400 mg，靜滴）進行預處理。所有患者化療前常規給予5-HT3受體拮抗劑預防嘔吐，并予質子泵抑制劑保護胃黏膜，用藥期間避免接觸冰冷物質。在取得疾病控制者最多治療6個周期，至少完成2個周期后進行療效和毒副反應評價。如在化療中出現Ⅲ級以上骨髓抑制，則在下一周期預防性應用粒細胞集落刺激因子；如出現Ⅳ度粒細胞減少性發熱，Ⅲ度以上神經毒性和Ⅳ度口腔黏膜潰瘍，則后續化療藥物劑量降低25%。

1.3 療效及不良反應評價

近期療效評價按RECIST實體瘤客觀療效評價標準進行［4］，分為完全緩解 （CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD），客觀緩解率（ORR）＝CR＋PR，疾病控制率（DCR）＝CR＋ PR ＋SD。毒副反應評價：毒副反應分級參照美國國立癌癥研究所的藥物毒性判定標準3.0版（NCI-CTC 3.0）［5］。腫瘤進展時間（TTP）：開始用藥至確定疾病進展的時間；總生存時間（OS）：開始用藥至死亡或末次隨訪時間。采用電話隨訪截至2013年7月20日，22例患者中無失訪病例，中位隨訪時間為12.5個月。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件進行數據處理，生存分析采用 Kaplan-Maier法，用Log-rank檢驗比較兩組生存率，采用Fisher’s精確檢驗比較兩組有效率，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

全部22例共完成82個周期化療，平均3.7個周期，均可評價療效，其中CR 0例，PR 10例，SD 9例，PD 3例，ORR為45.5%，DCR為86.4%。中位隨訪12.5個月（5.5～24個月），中位疾病進展時間（TTP）為5.1個月，中位生存時間（OS）為11.7個月（見圖1、圖2）。朱蔚友等［6］曾報道PFC（紫杉醇聯合氟尿嘧啶和順鉑）方案治療晚期胃癌25例，ORR為52%，中位TTP為6.5個月。本研究結果與其相比，療效的差異無統計學意義（ORR：45.5%Vs 52%，P＝0.772；TTP：5.1個月 Vs 6.5個月，P＝0.880）（見表1）。

2.2 毒副反應

22例患者均可評價毒副反應。化療的毒副反應以血液學毒性為主，白細胞下降發生率50%，Ⅲ～Ⅳ度白細胞降低發生率13.6%。非血液學毒性包括惡心嘔吐、肌肉關節酸痛、外周神經毒性、脫發、肝功能損害、腹瀉、手足綜合癥等，多為Ⅰ～Ⅱ度，無化療相關性死亡病例（見表2）。

表1 兩種方案治療晚期胃癌療效比較

圖1 所有患者無進展Kaplan-Meier生存曲線

圖2 所有患者總體Kaplan-Meier生存曲線

表2 紫杉醇脂質體聯合奧沙利鉑和替吉奧方案治療晚期胃癌毒副反應（n）

3 討論

胃癌仍是我國發病率和病死率居于前列的惡性腫瘤，且新發患者有年輕化的趨向［7］。胃癌發病時多無典型的臨床表現，且大多數以低分化腺癌為主，易出現早期轉移及術后復發。對于晚期胃癌，化療是其主要的治療手段。晚期胃癌的化療目前尚無標準方案，以5-Fu及鉑類為主的化療方案仍是主要選擇，且研究表明三藥聯合優于單藥及二藥聯合，而其中以多西紫杉醇聯合5-Fu及順鉑方案對進展期胃癌有顯著療效［8］。來自美國的多中心Ⅲ期臨床研究（V325）結果表明［9］，多西紫杉醇聯合順鉑及5-Fu（DCF）方案與順鉑聯合5-Fu（CF）方案比較，疾病進展期和總生存期均有顯著延長。

紫杉醇與多西紫杉醇同屬紫杉類化療藥，而紫杉醇脂質體將難溶于水的紫杉醇包封在新型藥物載體－脂質體磷脂雙分子層中，用卵磷脂等將紫杉醇進行包裹，在提高藥物水溶性的同時明顯降低變態反應的發生率［10］。另外，脂質體在腫瘤治療中本身有很好的被動靶向作用［11］，在提高療效的同時還可降低毒性，減輕化療藥物對正常組織的損傷［12］。奧沙利鉑是第三代鉑類化療藥，在體內與DNA結合的速度較順鉑快10倍以上，具有更強的細胞毒作用，比順鉑有更廣譜的抗癌活性，且與5-Fu有協同作用。奧沙利鉑在胃癌中療效確切，其劑量限制性毒副反應主要是外周神經毒性，多為可逆性，同時骨髓抑制和胃腸道反應輕，無腎毒性，不需要水化。在胃癌V325研究方案的基礎上，我們嘗試以紫杉醇脂質體代替多西紫杉醇、以奧沙利鉑代替順鉑，目的在改善療效的同時減輕化療毒性反應，提高治療的順應性。

替吉奧是新型的氟尿嘧啶類口服制劑，由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）和奧替拉西鉀（OXO）以1∶0.4∶1摩爾比組成的復方制劑。FT是5-Fu的前體藥物，在肝臟經細胞色素P450系統作用生成5-Fu，而發揮其抗腫瘤作用。CDHP是5-Fu分解代謝的關鍵酶－二氫嘧啶脫氫酶（DPD）的特異性抑制劑，能夠阻止5-Fu降解，使5-Fu在血漿和腫瘤組織中能夠更長時間地保持較高的穩定血藥濃度，進而增強抗腫瘤活性。OXO主要對消化道內分布的乳清酸磷酸核糖轉移酶有選擇性拮抗作用，能阻斷5-Fu磷酸化，減輕5-Fu引起的胃腸道毒副作用。與傳統抗癌藥物5-Fu相比，S-1不僅延長血液和腫瘤組織中5-Fu的藥效時間以增加抗癌作用，還降低胃腸道等毒副作用，是新一代完全有效的抗癌藥物。現有研究表明替吉奧單藥治療晚期胃癌的RR為21.2%，中位OS為15.7個月［13］。聯合方案中報道較多的是替吉奧聯合鉑類（順鉑或奧沙利鉑）或紫杉類藥物（紫杉醇或多西他賽），聯合化療的近期有效率為37.8%～61.0%，中位PFS為5.0～6.8個月，中位OS為11.8～13.0個月，同時安全性較好［9，14－18，21］。

長期以來，腫瘤學界對于晚期胃癌化療采用“兩藥”還是“三藥”聯合方案更優一直存有爭論。以DCF方案和ECF（表柔比星＋順鉑＋5-Fu）方案為代表的“三藥”方案理論上可以提高療效，但同時必須面對毒性反應發生率高和患者耐受性差等問題。比如在V325研究［9］中，DCF方案Ⅲ～Ⅳ度粒細胞減少的發生率高達82.3%，粒細胞減少性發熱的發生率為29%，從而導致患者難以耐受；另外5-Fu需要長時間持續靜脈滴注，增加了靜脈炎、靜脈置管并發癥等不良反應和住院治療費用，患者依從性差。因此，上述“三藥”改良方案的設計和研究應受到重視［19］。國際多中心的 REAL-2研究［20］目的就是對ECF方案的改良和優化，結果顯示以奧沙利鉑和卡培他濱分別取代順鉑和5-Fu療效相當，且EOX（表柔比星＋奧沙利鉑＋卡培他濱）方案安全性更好。

本研究采用“三藥”聯合方案，是基于對DCF方案改良和優化的考慮。采用紫杉醇脂質體較常規的紫杉醇或者多西紫杉醇毒性降低，奧沙利鉑的胃腸道反應和腎毒性也顯著低于順鉑；替吉奧可以門診口服給藥，避免了5-Fu持續靜脈泵輸注帶來的不便和可能的并發癥（如靜脈血栓形成等），耐受性更好。研究結果顯示，紫杉醇脂質體聯合奧沙利鉑和替吉奧治療晚期胃癌總有效率為45.5%，疾病控制率為86.4%，中位TTP為5.1個月，中位OS為11.7個月。該方案治療晚期胃癌療效與我科既往報道的PFC（紫杉醇聯合氟尿嘧啶和順鉑）方案［6］相比，差異無統計學意義，同時毒副反應可以耐受、安全性更好。研究結果提示紫杉醇脂質體聯合奧沙利鉑和替吉奧方案治療晚期胃癌療效較高，毒副反應較輕，多數患者耐受良好，值得今后擴大樣本繼續觀察并進一步開展多中心、隨機對照研究。

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