腦內鐵沉積性神經變性病的MRI表現（附3例報告及文獻復習）

黎佩君，黃飚，梁長虹，劉紅軍，張水興

腦內鐵沉積性神經變性病（neurodegeneration with brain iron accumulation，NBIA）是一種罕見的常染色體隱性遺傳的神經變性疾病，與鐵代謝障礙有關，基底節區鐵沉積是其最重要的病理特點，最主要的致病基因是泛酸激酶2（pantothenate kinase 2，PANK2）基因缺陷。該病主要臨床表現為進行性加重的肌張力障礙、構音不清、強直、手足徐動等錐體外系癥狀。本文搜集3例NBIA病例，回顧性分析其常規MRI及磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI）影像表現，旨在提高對該病的認識。

材料與方法

1.臨床資料

搜集我院2005－2011年NBIA患者3例。病例1，男，8歲，雙手取物困難，與同齡童相比言語含混不清，智力較低；查體：頭圍51cm，脊柱側彎，四肢肌張力正常，坐立欠佳，共濟失調試驗（＋），病理反射（＋），雙眼垂直運動差，四肢淺感覺存在，深感覺減退，骨髓穿刺檢查未見海藍細胞。病例2，女，16歲，左側肢體不由自主運動20余天，左上肢為甚，左上肢不自主摸左肩，走路時左下肢足內翻，步態不穩，癥狀不能控制，緊張性加重，休息時有所改善，睡眠時緩解，癥狀刻板性，并伴有軀體扭曲；查體：左側病理征陽性，骨髓穿刺檢查未見海藍細胞。病例3，女，13歲，是患者2的親妹妹，右下肢活動障礙3年，左下肢活動障礙1年；輔助檢查：骨髓穿刺檢查未見海藍細胞。病例2、3經基因學檢查發現存在基因PANK2突變。

2.影像學檢查

MRI掃描采用GE Signa Excite II HD 3.0T超導型磁共振成像系統，8通道標準頭線圈。常規MRI成像序列包括：橫軸面T1WI，液體衰減反轉恢復（FLAIR）序列，TR 2700ms，TE 24ms，TI 860ms，矩陣320×256；橫軸面、冠狀面及矢狀面FSE T2WI，TR 5100ms，TE 130ms，矩陣 512×288；橫軸面 T2FLAIR，TR 9600ms，TE 110ms，TI 2400ms，矩陣288×224。層厚5mm，間隔1mm，激勵次數2。2例女性患者在行常規MRI序列掃描時均加行磁敏感加權成像的多回波采集的增強T2＊加權血管成像（enhanced T2star weighted angiography，ESWAN）序列：3DGRE序列，回波數為13，首個回波時間TE為2.9ms，回波間隔5.2ms，TR 136ms，翻轉角30°，帶寬62.5Hz，激勵次數0.69，層厚3mm，層數32，矩陣320×224，視野20.0cm×19.6cm，掃描時間5min。對ESWAN圖像進行后處理。掃描的每一層均得到分別對應13個回波的幅度圖和相位圖。

3.圖像分析

所有圖像均由本院放射科神經組兩位醫師進行觀察分析，分析內容包括病灶部位、數目、大小、形態、范圍等，意見不一時兩人協商達成一致。

結 果

3例患者在T1WI圖像上腦內均無明顯異常信號。雙側蒼白球在T2WI圖像上均呈低信號（圖1～2），邊界較清，在蒼白球低信號的前內部均有對稱性斑點狀高信號（圖1a、2a），即“虎眼征”，腦內其他部位均未見異常信號。兩位女性患者的SWI幅度圖上雙側蒼白球均呈極低信號，其形態、范圍與T2WI序列上的表現相似，但在SWI幅度圖上蒼白球與周圍組織的對比較T2WI圖像更加明顯（圖1b、2b），幅度圖上腦內其他區域未見異常低信號區。SWI相位圖上雙側蒼白球的相位值均降低（圖1c、2c），雙側蒼白球中央區相位值增高，亦呈明顯的“虎眼征”。

討 論

1.NBIA的病因、發病機制和臨床表現

圖1 女，16歲，左側肢體不自主運動20余天。a）橫軸面T2WI圖像示雙側蒼白球呈低信號（箭頭），在低信號區域的前內部對稱出現稍高信號（箭），呈“虎眼征”；b）橫軸面SWI幅度圖像示雙側蒼白球邊界清晰，呈極低信號（箭）；c）橫軸面SWI相位圖示雙側蒼白球的相位值降低（箭），其內部可見相位值增高區，亦表現為明顯的“虎眼征”。 圖2 女，13歲，右下肢活動障礙3年，左下肢活動障礙1年。a）橫軸面T2WI圖像示雙側蒼白球呈周邊低信號（箭頭）、中央高信號（箭）的“虎眼征”；b）橫軸面SWI幅度圖像示雙側蒼白球呈均勻極低信號（箭）；c）橫軸面SWI相位圖示雙側蒼白球亦表現為明顯的“虎眼征”（箭）。

NBIA是一種非常罕見的神經變性疾病，過去稱為 Hallervorden－Spatz disease（HSD），于1922年由Hallervorden和Spatz首先報道，由于Hallervorden曾幫助德國納粹進行非人道的安樂死研究，因此有學者建議把HSD改稱為腦內鐵沉積性神經變性病（NBIA）。此病一般為常染色體隱性遺傳，具體發病機制不清，但與鐵代謝障礙有關。Zhou等[1]發現許多NBIA患者存在泛酸鹽激酶2（PANK2）基因的突變，該基因所編碼的泛酸激酶為輔酶A生物合成的關鍵酶。因此存在PANK2基因突變的又被稱為泛酸鹽激酶相關神經變性（pantothenate kinase－associated neurodegeneration，PKAN）。本研究中的兩姐妹均存在PANK2基因突變，研究普遍認為NBIA存在較多的亞型。有學者把NBIA從分子遺傳學水平上分成4個亞型：泛酸鹽激酶相關神經變性（PKAN）、無血漿銅藍蛋白（neuroferritinopathy）、幼兒神經軸索性營養不良（infantile neuroaxonal dystrophy，INAD）、鐵蛋白相關的神經退行性疾病（aceruloplasminemia）[2]。也有學者把具有蒼白球異常鐵沉積同時伴發其他腦內表現的NBIA分為8個亞型[3]，并指出可能存在不伴有腦內異常鐵沉積的NBIA。若MRI上有“虎眼征”同時合并棘紅細胞增多、前β脂蛋白明顯減少甚至缺如以及視網膜色素變性，則稱低前β脂蛋白血癥－棘紅細胞增多癥－視網膜色素變性－蒼白球變性綜合征[4]。

NBIA主要臨床表現為錐體外系癥狀，如肌張力障礙、構音不清、強直和手足徐動等，肌張力障礙是最常見的癥狀。部分患者合并智力減退、精神癥狀和視力下降（視網膜色素變性）等。根據發病年齡、臨床表現及疾病進展速度將NBIA分為兩型：①經典型 （早發型），發病年齡＜10歲，病情進展較快，一般發病15年內不能行走，20歲前生活不能自理；②不典型（遲發型），發病年齡≥10歲，病情緩慢進展，多數患者到后期仍能行走。目前尚缺乏對NBIA的有效治療方法，Zorzi等[5]發現去鐵酮可提高NBIA患者的耐受性，并在MRI復查中發現蒼白球鐵含量減少，但臨床癥狀并無明顯改善。NBIA患者出現癥狀的平均生存期為11.8年[6]。

2.NBIA的病理基礎和影像學表現

NBIA的病理基礎是鐵鹽主要沉積在星形細胞、小膠質細胞及神經元細胞內外。鐵沉積致神經軸索損害、細胞變性、空泡形成，軸索腫脹導致球形體形成。NBIA患者顱腦T1WI一般無明顯異常改變，有報道稱嚴重的膠質增生和大量的鐵沉積可致T1WI上雙側蒼白球出現低信號改變[7]。T2WI雙側蒼白球呈周圍低信號、中央斑點狀高信號改變，形似虎眼，稱為“虎眼征”。低信號對應病理上鐵鹽沉著和神經軸索腫脹區，這是由于順磁性物質鐵的T2＊效應導致低信號；高信號對應病理上細胞死亡、膠質細胞增生、水含量增加及空泡形成區域，即所謂的“疏松組織區”[8]。疾病晚期大量鐵沉積，T2WI蒼白球可完全變成低信號，其他腦結構如黑質等也可受累，表現為T2WI信號下降。本研究中3例NBIA患者均出現典型的虎眼征改變，與大多數文獻報道一致。Hayflick等[9]報道的一組有PAKN基因突變的NBIA患者中均可發現虎眼征。Delgado等[7]發現少數NBIA患者沒有虎眼征，僅表現為雙側蒼白球T2WI呈對稱性低信號，對于病程中虎眼征的遮蓋或者消失，可能屬繼發的病程改變，與隨時間不斷沉積的磁性物質覆蓋原先的T2WI高信號區域有關。值得注意的是，“虎眼征”也可見于其他神經變性病，Erro等[10]報道1例73歲行動遲緩與步態凍結的男性患者，T2WI圖像上也可見典型的“虎眼征”，但這種老年性神經退變性疾病患者年齡較大，與NBIA較容易鑒別。

磁敏感加權成像是一種利用不同組織間磁敏感度的差異產生圖像對比的磁共振成像技術。它實際上是一種T2＊技術，通過采用完全流動補償（3個方向均有流動補償）的3D梯度回波序列，獲得相位圖像和幅度圖像。SWI通過引入相位信息來獲得組織磁敏感的對比度，相比于其他影像方法，SWI圖像可敏感地顯示靜脈血管、出血、鐵沉積和鈣化[11]。鐵是能夠引起相位改變的磁敏感效應較強的物質（順磁性），可引起去相位改變。本研究2例NBIA患者的SWI幅度圖像上均可明確顯示病變，均呈雙側蒼白球對稱性低信號；在相位圖上，雙側蒼白球的相位值降低（呈低信號），雙側蒼白球中央區相位值增高（呈高信號），呈典型的“虎眼征”，比T2WI更敏感。因此，SWI對于顱內鐵質異常沉積疾病的診斷有較高價值。有學者提出NBIA疾病的嚴重程度與鐵沉積量呈正相關[12]。Szumowski等[13]利用腦內組織間相位值的差別定量測定出鐵含量，以期通過測量相位值的改變來監測病程的進展及療效。Hajek等[14]利用氫質子 MR波譜研究發現NBIA患者蒼白球NAA峰比健康人明顯下降。Delgado等[7]利用擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）研究發現NBIA患者雙側蒼白球區FA值和平均擴散率（mean diffusion，MD）升高，原因是鐵沉積干擾局部磁場，但NBIA不同于其他累及基底節區及丘腦的變性疾病，如亨廷頓病或進行性核上行麻痹，DTI顯示NBIA患者白質纖維仍正常。Awasthi等[15]發現在蒼白球區域，“虎眼征”T2WI高信號區的FA值比低信號區的要低，但仍然高于健康人群組。

3.鑒別診斷

診斷NBIA時，必須與臨床相結合，注意與以下幾種具有類似MRI表現的疾病相鑒別。一氧化碳中毒性腦病、甲醇中毒性腦病等代謝中毒性疾病，均可表現為雙側蒼白球對稱性病變，但均表現為雙側蒼白球T2WI信號增高，沒有T2WI低信號改變，結合相關病史即可明確診斷；進行性核上性麻痹有特征性的核上性凝視麻痹，有智力障礙和步態異常，多為中老年患者發病，MRI顯示中腦萎縮[16]。肝豆狀核變性為遺傳性銅代謝障礙引起的肝硬化和腦變性疾病，患者有肝硬化病史，血清銅藍蛋白顯著降低，可見角膜色素環K－F環，雙側豆狀核T2WI呈高信號改變；少年型亨延頓病以彌漫性腦萎縮為主，頭顱MRI常可見尾狀核頭部和殼核萎縮[8]。

總之，MRI是NBIA患者最重要的影像檢查方法，“虎眼征”是NBIA的特異性征象，SWI幅度圖能更清晰地顯示蒼白球的病變區域，SWI相位圖不僅能敏感地顯示“虎眼征”，而且可定量測量蒼白球基底節區的鐵沉積。

[1]Zhou B，Westerway SK，Levison B，et al.A novel pantothenate kinase gene（PANK2）is defective in Hollervorden－Spatz syndrome[J].Nat Genet，2001，28（4）：345－349.

[2]McNeill A，Birchall D，Hayflick SJ，et al.T2＊and FSE MRI distinguishes four subtypes of neurodegeneration with brain iron accumulation[J].Neurology，2008，70（18）：1614－1619.

[3]Kruer MC，Boddaert N，Schneider SA，et al.Neuroimaging features of neurodegeneration with brain iron accumulation[J].AJNR，2012，33（3）：407－414.

[4]張玉虎.Hallervorden－Spatz綜合征的臨床與遺傳學研究進展[J].臨床神經病學雜志，2006，19（2）：151－152.

[5]Zorzi G，Zibordi F，Chiapparini L，et al.Iron－related MRI images in patients with pantothenate kinase－associated neurodegeneration（PKAN）treated with deferiprone：results of a phase II pilot trial[J].Mov Disord，2011，26（9）：1756－1759.

[6]Sharma MC，Aggarwal N，Bihari M，et al.Hallervorden spatz disease：MR and pathological findings of a rare case[J].Neurol India，2005，53（1）：102－104.

[7]Delgado RF，Sanchez PR，Speckter H，et al.Missense PANK2mutation without“eye of the tiger”sign：MR findings in a large group of patients with pantothenate kinase－associated neurodegeneration（PKAN）[J].J Magn Reson Imaging，2012，35（4）：788－794.

[8]梁碧玲，黃穗喬，黃力，等.中樞神經系統疑難病例影像診斷[M].北京：人民衛生出版社，2010：253－255.

[9]Hayflick SJ，Hartman M，Coryell J，et al.Brain MRI in neurodegeneration with brain iron accumulation with and without PANK2 mutations[J].AJNR，2006，27（6）：1230－1233.

[10]Erro R，Amboni M，Vitale C，et al.The“eye of the tiger”sign in pure akinesia with gait freezing[J].Neurol Sci，2011，32（4）：703－705.

[11]舒紅格，漆劍頻，朱文珍，等.磁敏感成像在顱內鈣化灶和鐵沉積鑒別中的運用[J].華中科技大學學報（醫學版），2009，（1）：87－90.

[12]Hayflick SJ，Westerway SK，Levison B，et al.Genetic，clinical，and radiographic delineation of Hallervorden－Spatz syndrome[J].N Engl J Med，2003，348（1）：33－40.

[13]Szumowski J，Bas E，Gaarder K，et al.Measurement of brain iron distribution in Hallervorden－Spatz syndrome[J].J Magn Reson Imaging，2010，31（2）：482－489.

[14]Hajek M，Adamovicova M，Herynek V，et al.MR relaxometry and1H－MR spectroscopy for the determination of iron and metabolite concentrations in PKAN patients[J].Eur Radiol，2005，15（5）：1060－1068.

[15]Awasthi R，Gupta RK，Trivedi R，et al.Diffusion tensor MR imaging in children with pantothenate kinase－associated neurodegeneration with brain iron accumulation and their siblings[J].AJNR，2010，31（3）：442－447.

[16]嚴新翔.Hallervorden－Spatz病的臨床和MRI特點（附2例分析）[J].中國醫學影像學雜志，2005，13（3）：167－169.