替吉奧聯(lián)合草酸鉑治療晚期胃癌的臨床觀察

曾冬香，畢延智，楊全良，馬 劍

(蘇州大學附屬常州腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇常州213001)

化療在晚期胃癌治療中占重要地位，但目前尚無標準的一線治療方案。替吉奧作為新1代口服氟尿嘧啶類藥物，對晚期胃癌有較好療效，且毒副反應較輕。作者采用國產(chǎn)替吉奧聯(lián)合草酸鉑治療31例晚期胃癌患者，取得了較好的近期療效，且耐受性良好，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選標準:1)組織病理學確診的初治晚期胃癌患者;2)年齡18～75歲;3)KPS評分≥70分，預計生存期≥3個月;4)肝、腎功能及血常規(guī)正常。5)至少有1處可供測量的病灶，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移;6)無第二原發(fā)腫瘤。根據(jù)該標準，2010年2月至2012年1月共入組31例患者，其中男17例，女14例;中位年齡59(39～71)歲;腺癌23例，黏液腺癌5例，印戒細胞癌3例。31例患者均有可測量的轉移灶(包括內(nèi)臟轉移和區(qū)域外淋巴結轉移)。

1.2 化療方案 替吉奧用法:根據(jù)患者體表面積應用所需劑量(體表面積 ＜1.25 m2，每次40 mg;1.25～ ＜1.50 m2，每次 50 mg;≥1.5 m2，每次 60 mg)，早、晚餐后口服，d1～14，草酸鉑 85 mg·m－2，d1，8，28 d 為 1 周期，用藥期間盡量避免冷刺激。至少應用2周期后評價療效。

1.3 療效評估 每2個月復查胸部或腹部CT等評估療效。近期療效評估采用RECIST 1.1的標準［1］，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)，以CR+PR計算有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率。疾病進展時間為開始化療至疾病進展的時間。定期復診和電話隨訪。

1.4 毒副反應觀察 化療過程中每周查血常規(guī)，每周期化療前檢查肝、腎功能，心電圖等，仔細記錄并分析化療過程中出現(xiàn)的毒副反應，毒副反應按WHO化療藥物毒性評價標準分為0～Ⅳ度。期間若出現(xiàn)Ⅱ度及以上白細胞減少、血紅蛋白減少或血小板減少，需應用粒細胞集落刺激因子、促紅細胞生成素等治療。

2 結果

2.1 臨床療效 全部患者均按計劃完成2周期以上治療，最多化療6周期，均可評價療效。其中CR 0例，PR 14例，SD 9例，PD 8例。有效率為45.2%，疾病控制率為74.2%。至隨訪結束，有1例患者失訪，中位疾病進展時間為7.3個月。

2.2 不良反應 31例患者均可評價毒副反應。該方案毒副反應有骨髓抑制、胃腸道癥狀、虛弱乏力、外周神經(jīng)癥狀等。其中白細胞減少發(fā)生率為51.6%(16/31)，多為Ⅰ、Ⅱ度;胃腸道反應以惡心、嘔吐、腹瀉為主，多為Ⅰ、Ⅱ度;大多數(shù)患者出現(xiàn)不同程度的皮膚色素沉著，多發(fā)生在顏面部和肢端皮膚;部分患者出現(xiàn)口腔黏膜炎;虛弱乏力經(jīng)支持治療后均可緩解。無治療相關死亡發(fā)生。見表1。

表1 化療毒副反應發(fā)生情況

3 討論

與最佳支持治療相比，化療可改善患者生活質量，延長生存期。胃癌對化療相對敏感，聯(lián)合化療的有效率在30% ～50%。隨著紫杉類、草酸鉑等新藥的應用，晚期胃癌的有效率有所提高。替吉奧是一種口服的氟尿嘧啶衍生物，由替加氟和吉美嘧啶、奧替拉西3種物質以1∶0.4∶1的mol比組成。替加氟是5-Fu的前體物質，在體內(nèi)可轉化為5-Fu，而吉美嘧啶可選擇性的抑制二氫嘧啶脫氫酶(DPD)活性，減慢5-Fu的分解速度，使得5-Fu在血中和腫瘤組織中能長時間保持較高的有效濃度，從而增強抗腫瘤活性。替吉奧的這種特點使其取得與5-Fu持續(xù)靜脈輸注類似的療效。Boku等［2］報道替吉奧單一給藥與連續(xù)5-Fu靜脈給藥治療無法切除或轉移性胃癌相比較，替吉奧有非劣性優(yōu)勢。奧替拉西作為替吉奧的重要組分，口服給藥后在胃腸道有較高的濃度，對胃腸道內(nèi)乳清酸磷酸核糖轉移酶有選擇性拮抗作用，從而降低5-Fu在人體胃腸道的毒副反應(如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退等)。替吉奧單藥在進展期胃癌和復發(fā)胃癌中的有效率可達40% 左右［3］。

鉑類藥物在胃腸道腫瘤治療中一直應用廣泛。草酸鉑作為第3代鉑類藥物，與順鉑相比，有更廣譜的抗腫瘤活性且無交叉耐藥性。在中國大陸進行的RCT SC-101研究證實替吉奧聯(lián)合順鉑方案的療效優(yōu)于5-Fu聯(lián)合順鉑方案和替吉奧單藥，并有望取代后者成為晚期胃癌患者的標準治療方案之一［4］。而FLAGS研究［5］表明，對于晚期胃癌的一線治療，替吉奧聯(lián)合順鉑方案總有效率與5-Fu聯(lián)合順鉑方案相比并無提高。Abe等［6］進行的臨床研究中，替吉奧聯(lián)合順鉑方案治療進展期胃癌的總有效率為40.6%，其中Ⅲ度食欲減退、惡心分別為31%和21%，因化療毒副反應終止治療者達到10%。與順鉑比較，草酸鉑沒有明顯的腎臟毒性，血液毒性和胃腸道反應較輕，這對于提高患者化療耐受性是非常有利的。Koizumi等［7］報道替吉奧80 mg·m－2聯(lián)合 L-OHP 100 mg·m－2一線治療進展期胃癌，有效率為59%，疾病控制率為84%，中位疾病進展時間為6.5個月。作者選用替吉奧聯(lián)合草酸鉑作為晚期胃癌的一線治療方案，其有效率達到45.2%，疾病控制率為71.9%，中位疾病進展時間為7.3個月，與前述報道相比，有效率偏低，這可能與本研究中患者體質相對欠佳、劑量偏低或例數(shù)較少有關。

FLAGS研究［5］表明，替吉奧聯(lián)合順鉑方案的Ⅲ、Ⅳ度中性粒細胞減少、白細胞減少和血小板減少發(fā)生率均明顯低于5-Fu聯(lián)合順鉑方案。日本對3 758例晚期胃癌患者應用替吉奧單藥治療的安全性分析同樣顯示，食欲減退、乏力、惡心嘔吐、白細胞減少是替吉奧最常見的毒副反應，但Ⅲ、Ⅳ度嚴重毒副反應發(fā)生率不多［8］。在本研究中，白細胞減少發(fā)生率為51.6%，以Ⅰ、Ⅱ度為主，其他毒副反應包括血紅蛋白減少、惡心、嘔吐、腹瀉等，也多為Ⅰ、Ⅱ度，患者均能耐受，經(jīng)對癥治療后并不影響治療進程，僅1例Ⅲ度外周神經(jīng)損傷患者遺留感覺障礙，這主要與草酸鉑的劑量限制性外周神經(jīng)毒性有關(多為可逆性的末梢感覺異常，遇冷可激發(fā)或加重)。31例患者中無1例因化療毒副反應中斷治療，亦無治療相關死亡病例。說明替吉奧聯(lián)合草酸鉑化療在晚期胃癌患者中耐受性良好。

總之，替吉奧聯(lián)合草酸鉑化療方案一線治療晚期胃癌近期療效較好，毒副反應可耐受。有一定臨床應用價值，值得進一步研究。

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