血漿同型半胱氨酸在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征和腦梗死關系中的作用

徐守銀 顧承志

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（Obstructive sleep Apnea-Hyperpnoea Sydrome，OSAHS）是睡眠狀態中反復發生的上氣道完全和／或不完全阻塞，以睡眠時打鼾并伴有頻繁呼吸暫停和呼吸表淺，夜間反復發生低氧血癥、高碳酸血癥、睡眠結構紊亂和白天嗜睡為主要表現的臨床綜合征，是腦梗死發生的獨立危險因素［1，2］。

OSAHS患者低氧血癥可導致同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高，而Hcy升高是腦梗死發生的獨立危險因素［3～5］。本研究通過檢測OSAHS合并腦梗死患者血漿Hcy水平，探討其在OSAHS與腦梗死關系中的作用。

1 資料與方法

1.1 對象與分組

（1）正常對照組：42例，其中男28例，女14例，年齡48～72歲，平均年齡（51.4＋11.4）歲，均來源于體檢正常者，排除心、腦、腎及肝臟等器官的器質性病變；（2）OSAHS組：選擇2011年09月～2012年08月南通市第一人民醫院呼吸內科收治的38例經呼吸睡眠監測確診的OSAHS患者，其中男29例，女9例，年齡38～74歲，平均年齡（44.2＋16.2）歲，均符合OSAHS診治指南（草案）中的診斷標準［6］；（3）腦梗死組：選擇2011年09月～2012年08月南通市第一人民醫院神經內科收治的40例腦梗死患者，其中男22例，女18例，年齡52～78歲，平均年齡（50.6＋12.1）歲，腦梗死診斷標準符合1995年第四屆全國腦血管病學術會議標準［7］，并經頭顱CT或MRI檢查證實為缺血性腦梗死；（4）OSAHS合并腦梗死組：選擇2011年09月～2012年08月南通市第一人民醫院神經內科收治的39例腦梗死合并OSAHS患者，其中男31例，女8例，年齡41～73歲，平均年齡（46.2＋10.2）歲，腦梗死診斷標準符合1995年第四屆全國腦血管病學術會議標準［7］，并經頭顱CT或MRI檢查證實為缺血性腦梗死，且研究對象必須同時符合OSAHS診斷標準［6］。

所有研究對象均排除感染性疾病、風濕免疫性疾病、腫瘤、周圍血管病、凝血功能障礙、心血管疾病、肝腎等重要臟器疾病，所有研究對象均簽訂知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 血漿Hcy測定 患者于入院后第2 d清晨空腹時抽取肘正中靜脈血2 ml，用EDTA抗凝，充分混勻，30 min內送至中心實驗室，迅速冷卻至4℃，3 000 r／min離心10 min，分離血漿后置于－26℃分管保存，待成批分析。采用美國雅培公司生產的Abbott IMX自動免疫分析儀試劑盒進行熒光偏振分析法（FPIA）測定Hcy水平。

1.2.2 睡眠呼吸監測 所有受檢者當日禁用鎮靜劑、煙酒和咖啡，晚21∶00進入本院呼吸內科睡眠實驗室，采用德國JAEGER公司的Apnoescreen Cardio睡眠呼吸監測系統行整夜多導睡眠監測，按照國際標準法同步描記腦電圖、心電圖、下頜頦肌電圖、眼電圖、口鼻呼吸氣流、胸腹會吸運動、睡眠呼吸暫停低通氣指數（apnea hypopnea index，AHI）、手指血氧飽和度、鼾聲和體位。多導睡眠監測資料自動保存到電腦，結束后使用睡眠分析軟件進行分析，最后結果經人工判讀校正后得出。

2 結 果

正常對照者、OSAHS、腦梗死和OSAHS合并腦梗死患者的血漿Hcy水平見表1。OSAHS組、腦梗死組、OSAHS合并腦梗死組的血漿Hcy水平明顯高于正常對照者組（P＜0.05）；OSAHS合并腦梗死組的血漿Hcy水平高于腦梗死組（P＜0.01），亦高于OSAHS組（P＜0.05），且血漿Hcy水平在腦梗死組和OSAHS組之間差異不明顯（P＞0.05）。各組間AHI值的差異明顯，OSAHS組和OSAHS合并腦梗死組的AHI值均高于正常對照組和腦梗死組（P＜0.01）。

表1 各組Hcy水平與AHI指標分析（±s）

表1 各組Hcy水平與AHI指標分析（±s）

注：與正常對照組比較，＃P＜0.05，＃＃P＜0.01；與OSAHS組比較，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；與腦梗死組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

指標 正常對照組（n＝42） OSAHS組（n＝38） 腦梗死組（n＝40） OSAHS＋腦梗死組（n＝39）Hcy（umol／L） 10.28±2.78 16.32±12.11＃＃ 14.25±2.89＃ 19.57±11.07＃＃＊△△AHI（次／h） 3.24±1.05 40.59±31.42＃＃△△ 3.82±1.46 59.37±29.36＃＃＊＊△△

3 討 論

本研究結果表明，OSAHS組、腦梗死組、OSAHS合并腦梗死組的血漿Hcy水平明顯高于正常對照組；同時OSAHS合并腦梗死組的血漿Hcy水平高于OSAHS組和腦梗死組，提示OSAHS和腦梗死密切相關，亦表明高水平的Hcy可預測腦梗死的風險。從本研究結果推測，OSAHS血漿Hcy水平增高可能是導致腦梗死發生的原因之一。

OSAHS在臨床上較常見，睡眠時反復發生呼吸暫停引起的低氧血癥和高碳酸血癥為其主要的病理特征。低氧血癥和高碳酸血癥可引起血粘度和紅細胞壓積升高。同時，OSAHS患者夜間多尿、多汗和張口呼吸，使體液丟失較多，引起血液相對濃縮，加重腦細胞缺血缺氧，誘發血栓形成［8］。OSAHS患者血中CRP、IL-6和細胞內粘附因子水平升高，亦易引起腦梗死發生［9，10］。另外，OSAHS患者交感神經活性增強、腦血液流變學改變和腦血流量下降等也是腦梗死的發病機制［11］。

Hcy是一種含硫基氨基酸，主要是蛋氨酸在肝臟、肌肉及其他一些組織中脫甲基生產，是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的一個重要中間產物［12］。OSAHS患者血漿Hcy水平升高，可能與OSAHS患者反復發生低氧血癥，誘發胰島素抵抗有關［13］。同時，低氧血癥影響了Hcy代謝中的再甲基化過程而產生高Hcy，亦可能與內皮功能的損害時內皮細胞中和過多Hcy的能力受到特異性損害所致。

國外研究發現腦梗死患者中Hcy平均水平高于健康人群，表明Hcy在腦梗死的發生、發展過程中有一定的作用，是腦梗死的獨立危險因素［4，5］。其發病機制可能與下列因素有關：（1）Hcy產生超氧化物及過氧化物，損傷血管內皮細胞和功能障礙，改變凝血因子，增加血栓形成；（2）Hcy使血管平滑肌細胞過度增殖，從而促動脈粥樣硬化；（3）Hcy損傷內皮細胞引起凝血和纖溶功能紊亂，激活炎癥反應和免疫系統，并使其功能紊亂，導致動脈粥樣斑塊不穩定性增加。

綜上所述，OSAHS可導致Hcy水平增高，Hcy是腦梗死的獨立危險因素之一。

1 Silestrini M，Rizzato B，Placidi F，et al.Carotid artery wall thickness in patients with obstructive sleep apnea syndrome.Stroke，2002，33：1782-1785.

2 McNicholas WT，Bonsignore MR.Sleep apnea as an independent risk factor for cardiovascular disease：current evidence，basic mechanisms and research priorities.Eur Respir J，2007，29：156-178.

3 Dauirs H，Pittrow D，Haberl R，et al.Are elevated homocysteine plasma levels related to peripheral arterial disease？Results from aeross-sectional study of 6880 primary care patients.Eur J Clin lnvest，2003，33：751.

4 Iso H，Moriyama Y，Sato S，et al.Serum total homocysteine concentrations and risk of stroke and its subtypes in Japanese.Circulation，2004，109：2766-2772.

5 Cui R，Moriyama Y，Koike KA，et al.Serum total homocysteine concentrations and risk of mortality from stroke and coronary heart disease in Japanese：The JACC study.Atherosclerosis，2008，198：412-418.

6 中華醫學會耳鼻咽喉科分會，中華醫學會耳鼻咽喉科雜志編委會.阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診斷依據和療效評定標準暨懸雍垂顎咽成形術適應征.中華醫學會耳鼻咽喉科雜志，2002，37：403-404.

7 中華神經科學會，中華神經外科學會.各類腦血管疾病診斷要點.中華神經科雜志，1996，29：379.

8 Stoltx J F，Singh M，Riha P.Hemorheology in practice.Amsterdam：DS Press，2003.29-32.

9 Shamsuzzaman A S，Winnicki M，Lanfranchi P，et al.Elevated Creactive protein inpatients with obstructive sleep apnea.Circulation，2002，105：2462-2464.

10 Harsch IA，Koebnick C，Wallaschofski H，et al.Resistin levels in patients with ovstructive sleep apnoea syndrome the link to subclinical inflammation.Med Sci Monit，2004，10：510-515.

11 Brown D L.Sleep disorders and stroke.Semin Neurol，2006，26：117-122.

12 Finkelstein JD.The metabolism of homocysteine：pathways and regulation.Eur J Pedeatr，1998，157：40-44.

13 Kelly GS.Insulin resistance：lifestyle and nutritional interventions.Altem Med Rev，2000，5：109-132.