粘多糖?、驛 型合并癲癇間1例報道及文獻復習

蘇堂楓 徐三清

粘多糖病（mucopolysaccharidosis，MPS）患者約66%合并癲癇間，癲癇間發作開始年齡在1～43 歲。其中臨床表現較嚴重的MPS IIIA 型患者的癲癇間發作平均年齡較其他各型要早［1］。臨床上有關粘多糖病MPS IIIA 合并癲癇間患者的報道較少。本研究報道1例合并有全面性癲癇間發作的MPS IIIA 型粘多糖患兒的臨床表現及發作間期腦電圖特征。

1 臨床資料

患兒，男，9 歲2 月齡，體重33 kg?；純合礕4P1足月順產，自幼體格生長和智力發育較同齡兒落后，其面容特殊（前額雙顴突出、鼻孔大、唇厚、下頜小），毛發稠密，1歲時曾行雙側疝氣手術；5歲時的四肢長骨、骨關節和6 歲時的脊椎、指關節X光片（圖1）示四肢長骨和雙手掌、指骨骨密度普遍減低、骨皮質變薄，第2～5掌骨近端及指骨遠端變細變尖呈彈頭狀，脊柱椎體上下面膨隆近似卵圓形；6歲半時尿甲苯胺藍實驗呈陽性，血清酶學檢查：乙酰葡糖胺磷酸轉移酶（艾杜糖醛酸酶idu－○s）799.5 nmol·4 hr－1·ml－1（正常參考范圍240.8～668.2 nmol·4 hr－1·ml－1）、氨 基 己 糖 酯 酶A（α－Hex）120.2 nmol·4 hr－1·ml－1（正常參考范圍33.3－62.5 nmol·4 hr－1·ml－1），除外Hunter綜合征和MPS IIIB，患 兒 乙 酰 肝 素 N－硫 酸 酯 酶（N－sulfoglucosamine sulfohydrolase，SGSH）基因檢測發現分別來自于父源和母源的兩個致病突變，診斷為粘多糖病IIIA 型（MPS IIIA）。

患兒近半年口水多、睡眠時間減少、易興奮，有時表現轉圈或口角抽動，平地行走需牽手，有時兩足內翻，應答反應差，吐詞不清。體檢發現四肢肌張力增高、雙側巴氏征陽性。因患兒合作困難，顱腦MRI檢查未能完成?；純杭韧? 歲時開始首次抽搐發作，8歲時發作2次，9歲后頻繁發作，1～2次／d，每次約5 min，最長持續半小時，發作時表現為雙眼凝視、雙拳緊握、四肢強直并抽動、喉部發聲，但未能捕捉到發作期腦電圖，其發作間期腦電圖表現為雙側額極－額－前顳區低－中波幅慢波假節律樣發放伴多量不典型三相波發放（圖2）。

圖1 X 線平片示雙手掌、指骨和四肢長骨骨密度普遍減低、骨皮質變薄，第2～5 掌骨近端及指骨遠端變細變尖呈彈頭狀，脊柱椎體上下面膨隆近似卵圓形

圖2 發作間期腦電圖示雙側額極－額－前顳區低－中波幅慢波假節律樣發放伴多量不典型三相波發放

初期選擇妥泰單藥治療，劑量逐漸加至25 mg×2次／d，患兒發作頻率減為1～2次／周、單次抽搐持續時間減少為＜1min；1個月后由于妥泰單藥治療未能完全控制發作，患兒一直存在睡眠不好、口水多、性格急躁等，且家長一直顧慮藥物引起患兒多動，妥泰維持25 mg×2次／d劑量不變，治療上合用苯巴比妥45 mg×2次／d，隨防2個月至今，患兒僅發作1次，且程度輕、持續時間＜10 s，睡眠和情緒改善明顯。

2 討 論

MPS III A 型又稱Sanfilippo綜合征A 型，是一種常染色體隱性遺傳病，其發生機制在于位于17q25.3位點的硫酸酯酶（乙酰肝素N－硫酸酯酶，SGSH）缺乏、導致硫酸乙酰肝素不能完全降解，后者在組織器官內大量沉積所致的溶酶體貯積?。?］。國外文獻報道MPS III A 型在新生兒期發病率約為1.16～0.88／100 000［3，4］，國內尚無Sanfilippo A 綜合征發病率報道。患者通常在2～3歲起病，主要表現為中樞神經系統漸進性損害（包括智力和語言發育遲緩）、面容丑陋、攻擊性行為、睡眠障礙、步態障礙，并常伴有關節僵直和肝脾腫大等體征。病情進展迅 速，平 均 死 亡 年 齡15 歲（8.5～25.5歲）［5］。Nicole等總結了全美71 例診斷為MPS IIIA 患者的臨床表現：85.9%的患者有典型粘多糖面容，約70%患者頭顱偏大（僅1例小頭畸形）；約1／4患者出現心臟主動脈瓣繼發二尖瓣膜缺損；約半數患者有聽力損害；35.9%的患者眼睛屈光異常，近視28.2%、遠視7.7%、斜視5.1%，未見角膜渾濁；約2／3患者夜尿增多；半數患者存在疝氣；超過90%患者臟器腫大；71例患者中69例在病史采集時存在智能缺陷；特別需要指出的是，52.1%的患者伴有癲癇間發作，首次發生癲癇間的平均年齡為10.9歲，約2／3患者10歲后起病，15歲后癲癇間發生率73.9%，20歲后癲癇間發生率81.8%［5］；另外，Tylki－Szymariska和Pietro Strisciuglio等分別報道了3 例和2 例MPS IIIA 型患兒合并有中樞性性早熟［6，7］。

MPS IIIA 患兒常表現活動過度：坐立不安、攻擊行為、過度焦慮，并多見重復刻板行為和言語障礙，患兒極易分心，任何環境改變都會增加患兒動作行為的異常改變而出現類孤獨癥行為［8］。MPS IIIA 型患兒認知水平差異較大，嚴重型（或稱經典型）通常在出生后1～2年內精神運動發育正常，約3.5～4歲時可達正常高峰，約4～6歲時出現認知水平緩慢下降或完全停滯以致最終的功能倒退；輕微型患兒智力水平差異較大，部分可達正常兒童10歲水平，并常常長時間穩定在一個水平上直至成年［9］。MPS IIIA 型患者另外一個突出表現是睡眠障礙，Mariotti等比較了6例Sanfilippo綜合征患兒的睡眠日記和多導動態EEG 監測，其中4 例年長患兒24小時睡眠周期分布不規則、各周期持續時間不一致，兩位年齡偏小的患兒出現持續性失眠［10］。Fraser等通過在線郵件針對患兒睡眠情況調查了澳洲、英國和美國的141 例Sanfilippo 綜合征患兒的父母，發現91.5%的患兒存在睡眠障礙，褪黑激素（N－乙酰－5－甲氧基色胺）和苯二氮平類藥物認為是最有效治療藥物［11］。

Kriel等報道了1例7歲MPS IIIA 型合并有全面性運動發作的患兒發作間期腦電圖：清醒期背景活動大致正常、θ波輕度增多，2個夜晚連續6小時睡眠腦電圖記錄未見明顯頂尖波及睡眠紡綞波，多導睡眠圖監測無法界定患兒睡眠周期，患兒睡眠一開始多進入REM 期。作者分析上述EEG 改變，發現類似睡眠期EEG 表現也見于其它溶酶體貯積病如Hurler＇s綜合征［12］，其可能與大腦皮質各腦區神經元功能改變有關，尸檢電鏡可以觀察到患兒大腦多部位腦區皮質神經元腫脹［13］。Wallace等報道一例2 歲男性MPS IIIA 型患兒EEG 有陣發性的3HZ高波幅慢波全導暴發［14］；Husain 等觀察了9例早期診斷的MPS IIIA 型（平均年齡2.7歲）EEG記錄，結果6例正常、3例有彌漫性慢波，但所有患兒睡眠周期正常，作者未詳細論述患兒是否合并癲癇間發作及其頭顱影像學資料［15］。

本例患兒3歲時開始第1次癲癇間發作，8～9歲后發作頻繁，除智力發育落后和運動倒退外，同時有吐詞不清、吞咽困難、應答反應差，現睡眠時間減少、易興奮，有 時 轉 圈、口 角 抽 動，與 文 獻 報 道 類 似［5，8，10］?；純喊d癇間發作以全身性強直－陣攣發作為主，背景活動以低－中波幅5－6HZθ波為主，未見明顯睡眠頂尖和紡錘波，發作間期腦電圖為雙側前頭部（額極－額－前顳區）不典型三相波假節律樣發放，類似于常規代謝性腦病的EEG表現，具有一定的特征性。本例患兒的發作單用妥泰雖然有效，但并不能完全控制發作，這可能與患兒本身合并有情緒和行為障礙、家屬擔心藥物加重上述異常以致藥物加量速度慢、不能加至足量等有關。合用苯巴比妥后，隨著患兒癲癇間癥狀的控制，其睡眠質量、情緒障礙等亦明顯好轉。

MPS III型的X 線平片通常表現為輕度的骨軟骨營養不良，頭顱MRI 表現為腦萎縮、腦白質T2 WI信號增高、血管周圍間隙增大甚至呈囊篩孔狀改變及靜脈竇擴大、同時合并腦積水、軟腦膜增厚和椎管狹窄癥等。上述改變與患兒癲癇間發生頻率增加和智力運動障礙加重／倒退等臨床表現相一致，其發生機制在于粘多糖組織沉積導致神經細胞凋亡、髓鞘形成不良和腦脊液循環不暢等有關。積極控制癲癇間發作、合理運用康復治療手段在一定程度上有助于改善患兒的生存質量。

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