定向顱骨穿刺血腫抽吸術(shù)治療原發(fā)性腦出血的系統(tǒng)評價及Meta-分析

楊 潔 唐洲平 楊錦珊 王 偉

腦出血是病死率、致殘率較高的腦卒中類型，發(fā)病后6個月的病死率可達到23%～58%［1，2］。目前外科治療方法主要有三種：開顱血腫清除術(shù)，內(nèi)鏡輔助血腫抽吸術(shù)和定向顱骨穿刺血腫抽吸術(shù)［3.4］。自1978年Backlund等首次報道CT導(dǎo)向立體定向抽吸術(shù)治療腦內(nèi)血腫后［5］，Matsumot等通過保守、開顱及抽吸治療對比分析，認為CT導(dǎo)向立體定向抽吸術(shù)在減少并發(fā)癥、降低病死率及提高生存質(zhì)量等方面明顯優(yōu)于開顱及保守治療［6］。自上世紀90年代中期開始，定向顱骨穿刺血腫抽吸術(shù)因簡單易行，有效的血腫抽吸率，逐漸被外科醫(yī)生所接受。但對其安全性，有效性的評價仍存在爭議。盡管2008年P(guān)rasad，Shrivastava已在Cochrane library上發(fā)表關(guān)于外科治療對原發(fā)性腦出血治療效果的系統(tǒng)評價［7］，但對于定向顱骨穿刺血腫抽吸術(shù)這一單一的術(shù)式并未進行嚴格評價。本研究旨在通過搜集世界范圍內(nèi)關(guān)于這種術(shù)式與保守治療對比的隨機對照試驗，以評價其治療原發(fā)性腦出血的臨床療效，為臨床應(yīng)用提供可靠的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

采用國際公認的系統(tǒng)評價收集策略。由兩名作者單獨參與臨床試驗的檢索、評價和數(shù)據(jù)資料提取，然后交叉核對資料。未采用盲法評價。

1.1.1 計算機檢索 檢索MEDLINE（1988～2012年），EMbase（1986～2012 年），CBMdisc（1978～2012年），中國期刊網(wǎng)（1999～2012年），Cochrane腦卒中組專業(yè)臨床試驗資料庫，中國腦卒中臨床試驗資料庫。檢索方法采取主題詞與自由結(jié)合的方式進行。英文檢索詞（主要主題詞）包括brain hemorrhage，brain hematoma，Intracerebral hemorrhage，ICH，minimally invasive surgery，stereotactic treatment，stereotactic aspirations，randomized controlled trial，controlled clinical trial等。中文檢索詞包括：腦出血，顱內(nèi)出血，出血性腦血管病，微創(chuàng)外科手術(shù)，微創(chuàng)清除術(shù)，隨機對照試驗，臨床對照試驗等。

1.1.2 人工檢索 人工查閱了《微創(chuàng)醫(yī)學(xué)》、《立體定向和功能性神經(jīng)外科雜志》、《臨床神經(jīng)外科雜志》、《中華神經(jīng)科雜志》、《中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志》2012年各期及相關(guān)會議論文集。并且向廠家索要相關(guān)論文資料。

1.1.3 索引檢索 查閱所獲文獻的相關(guān)參考文獻。

1.2 文獻資料的納入與排除標(biāo)準

1.2.1 干預(yù)措施

納入研究的治療組措施：定向顱骨穿刺血腫抽吸術(shù)加常規(guī)藥物治療。微創(chuàng)定向血腫抽吸術(shù)其基本方法是用CT，MRI或立體定向儀等相似的方法確定穿刺點在顱骨鉆一個數(shù)mm的孔，然后插入引流管，抽吸血腫，之后間斷予纖溶劑液化引流。纖溶劑包括尿激酶，重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）等。對照組措施：常規(guī)藥物治療，脫水劑加神經(jīng)保護劑。

1.2.2 研究設(shè)計類型

納入研究的設(shè)計方案：隨機對照試驗和半隨機對照試驗不管是否采用盲法隨訪時間在1年以內(nèi)。排除研究的設(shè)計方案：非隨機對照試驗，回顧性病例報道，系列病例觀察。

1.2.3 病例納入標(biāo)準

患者年齡、性別不限，腦出血的診斷符合WHO診斷標(biāo)準［8］，出血部位包括幕上、幕下及腦干，并且經(jīng)CT或WRI證實。排除動脈瘤、動靜脈畸形、腫瘤合并的腦出血、原發(fā)腦室內(nèi)出血、外傷性硬膜下及硬膜外的出血。

1.2.4 判效指標(biāo) 采用下列一項或多項療效判定指標(biāo)的試驗均被納入。

（1）急性期和隨訪后病死率，神經(jīng)功能缺損，日常生活能力。急性期定義為發(fā)病后30 d以內(nèi)。運用sss（斯堪的那維亞卒中評分Scandinavian stroke scale），改良Rankin卒中評分量表，Barthel指數(shù)等評定日常生活能力。

（2）副作用的報道：再出血率，嚴重并發(fā)癥發(fā)生率（如呼吸泌尿系統(tǒng)感染、顱內(nèi)感染、窒息等）

（3）治療結(jié)束或隨訪期末神經(jīng)功能缺損改善及變化情況。在各種不同的判效標(biāo)準中規(guī)定為依賴生存者的臨界點為：Barthel指數(shù)為60及以下［9］，在Rankin Scale和Glasgow Outcome Scale中2級或以上［10］，ADL3～6級。

1.3 評價

1.3.1 臨床特征的評價 包括每個試驗診斷標(biāo)準，入選對象的年齡跨度、性別比例、出血部位、出血量、發(fā)病到治療的平均時間、手術(shù)時機及方法、有否應(yīng)用溶栓劑、給藥劑量及時間等。

1.3.2 質(zhì)量學(xué)評價 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的方法。由兩名作者獨立評價納入文獻的質(zhì)量：（1）是否采用隨機分配方案；（2）隨機方案是否隱藏；（3）納入研究的對象臨床特征在各組間基線是否可比；（4）是否報道失訪，是否采用意向性處理［11］；（5）對患者，試驗實施者，研究者是否采用盲法。依據(jù)上述5點用簡單的效應(yīng)符號對納入文獻進行考察，分別定義為是（＋），否（－），不清楚（？）。全部質(zhì)量評分合并后進行統(tǒng)計學(xué)描述。

1.3.3 療效評價 評價文獻所采用的療效判斷方法和療效評價指標(biāo)，確定本研究的療效判斷指標(biāo)為患者病死率或依賴率、術(shù)后血腫量的變化及再出血率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan5.0軟件進行Meta分析。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，若納入研究具有異質(zhì)性時，首先分析其異質(zhì)性的來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的臨床因素進行亞組分析。若各研究間存在統(tǒng)計學(xué)上的異質(zhì)性而臨床異質(zhì)性不存在或差異無臨床意義時，采用隨機效應(yīng)模型，或僅采用描述性分析。若納入研究有足夠的一致性時，采用固定效應(yīng)模型。其中分類型變量采用比值比（OR）及95%可信區(qū)間，并采用漏斗圖分析其發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的概況

共檢出32個可能符合納入標(biāo)準的試驗，閱讀全文后排除7個研究。其中1個研究（尹琪華）為王文志［12，13］多中心研究的一部分。宋濤等的研究在數(shù)據(jù)提取時發(fā)現(xiàn)與王文志的多中心研究相同，經(jīng)討論后予以排除。徐侃等的研究存在明顯的混雜因素（治療組微創(chuàng)治療包括了小骨窗和內(nèi)鏡抽吸術(shù)）。另有3個研究為配對研究非隨機對照試驗。最終25個研究（共2973例患者）符合納入標(biāo)準進一步分析。納入的25個研究中除一個來自日本，一個來自荷蘭外，一個來自于美國，其余均來自中國（表1）。

納入患者的年齡36～91歲。有10個納入研究的試驗提供了患者神經(jīng)功能缺損的納入標(biāo)準，1個研究規(guī)定入院時患者的Glasgow Eye Motor score在2～10之間；另1個研究規(guī)定神經(jīng)評分等級（NGs）在2～3之間的患者進入隨機分組。8個研究以入院時患者Glasgow Coma Scale（GCS）為納入標(biāo)準，但根據(jù)研究目的的不同選擇不同標(biāo)準。在對出血部位的報道上2個研究規(guī)定研究對象為殼核出血，14個研究明確說明研究對象為腦葉及基底節(jié)區(qū)出血包括破入腦室行腦室外引流，5個研究只針對幕上出血，1個研究包括殼核、皮質(zhì)下、丘腦及小腦，1個研究針對內(nèi)囊內(nèi)外側(cè)及皮質(zhì)下，2個研究僅針對出血部位為殼核的患者。25個研究的治療組均行定向顱骨穿刺，穿刺時間規(guī)定為發(fā)病后72 h之內(nèi)。間斷給于溶栓劑：尿激酶，劑量為5000～100000 U不等，拔管時間小于術(shù)后7 d，拔管時機一般根據(jù)血腫吸收量來選擇。對照組為常規(guī)藥物治療，包括脫水降低顱內(nèi)壓、控制血壓、防止水電解質(zhì)紊亂、防止并發(fā)癥等。

表1 納入文獻特征表

2.2 納入研究的方法學(xué)評價

所有的研究均提及隨機，其中9個試驗說明了隨機方法，有3個試驗明確描述了隨機方法：由專門的質(zhì)控中心發(fā)放隨機數(shù)字，隨機號碼發(fā)出后不能更改。1個試驗由研究者制作隨機信封，3個試驗說明運用隨機數(shù)字表，1個試驗按入院順序進行分組，1個試驗描述為抓鬮法。其余16個研究未具體描述隨機方法，因此存在選擇性偏倚的高度可能性。23個納入研究分析和提供了治療組和對照組的基線資料，并進行了臨床特征可比性分析，其余1個試驗未詳細說明臨床特征，1個試驗僅對比了意識狀態(tài)。

僅有2個研究采用了雙盲（研究者和資料收集者），1個研究說明對研究者實施單盲，其余研究均未說明是否采用盲法。僅有1個研究報道了失訪并采用意向性處理，1個研究報道失訪但未進行意向性分析。其余研究失訪情況不清楚。因此這些研究存在實施偏倚和測量偏倚的可能性。

2.3 療效及安全性分析

2.3.1 隨訪期末（至少3個月）死亡率和日常生活依賴率 19個試驗進行了不小于3個月的隨訪，進行隨訪的試驗均評價了隨訪期末的病死率，王文志及Teernstra的研究提示治療組和對照組隨訪期末的病死率沒有顯著性差異，其余研究對隨訪期末的死亡例數(shù)做了統(tǒng)計學(xué)分析提示，治療組的病死率小于對照組，其差異明顯。有3項研究在隨機方法方面質(zhì)量較高，因此對這三組試驗行隨訪期末死亡例數(shù)Meta-分析顯示其差異不明顯［OR0.63 95%CI（0.39，1.01）］（圖1）。然而在分析這三項實驗時發(fā)現(xiàn)，Teernstra的研究在血腫體積和血腫部位上實驗組與對照組沒有可比性，并且其納入實驗的病人數(shù)明顯少于其他兩組15。因此，本研究將此實驗結(jié)果剔除，再次對此結(jié)果做敏感性分析顯示，手術(shù)組的病死率低于對照組，其差異明顯［OR0.56，95%CI（0.32，0.97）］（圖2）。

圖1 隨訪末病死率

圖2 敏感性分析后的隨訪末病死率

在對治療結(jié)束后神經(jīng)功能缺損變化或神經(jīng)功能缺損改善率的評價上，各個研究采取的評價指標(biāo)不同。16個研究在治療結(jié)束時對神經(jīng)功能缺損進行了評分，所用的評分方法最常用的是Barthel指數(shù)和FAM來評價日常生活能力，一些試驗則運用MRS，ESS，SSS，GCS等。11個研究提供了治療前后神經(jīng)功能缺損評分均數(shù)及標(biāo)準差，但評定的時間及所采用的量表不一致，其資料不能進行Meta分析。這11項研究均發(fā)現(xiàn)，治療組患者治療結(jié)束時的神經(jīng)功能缺損較治療前有改善，差異都明顯。治療組神經(jīng)功能改善比對照組更明顯，差異均明顯。另12個研究根據(jù)治療前后評分變化將患者分成基本痊愈、顯著進步、進步、無變化和惡化幾個級別，均在治療結(jié)束時評定。研究顯示治療組神經(jīng)功能的改善均優(yōu)于對照組，差異均明顯。

2.3.2 手術(shù)并發(fā)癥及不良反應(yīng)

定向顱骨穿刺術(shù)的主要并發(fā)癥為顱內(nèi)感染，不良反應(yīng)為再出血。6個研究報道了試驗中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。治療組再出血的發(fā)生率均高于對照組，治療組再出血的發(fā)生率在7.5%～25.86%，對這6項實驗再出血率進行Meta－分析時發(fā)現(xiàn)，手術(shù)組的再出血率大于對照組，其差異明顯［OR：3.36，95%CI：（1.97，5.57）］（圖3）。

僅一個試驗報道了顱內(nèi)感染的例數(shù)。5個試驗報道了呼吸道感染、肝腎功能異常、窒息等并發(fā)癥出現(xiàn)的例數(shù)，對這5個研究治療組與對照組兩組的并發(fā)癥發(fā)生率，分別進行獨立分析顯示每個研究兩組間差異均不明顯。

圖3 再出血率Meta分析

3 討 論

本系統(tǒng)評價共納入25個研究（2973例），大部分研究的方法學(xué)質(zhì)量較低。僅3個研究明確采用盲法評價。結(jié)果顯示，定向顱骨穿刺血腫抽吸術(shù)能夠顯著改善原發(fā)性腦出血患者的遠期病死率，目前尚無確切證據(jù)支持定向顱骨穿刺血腫抽吸術(shù)可改善原發(fā)性腦出血患者的遠期日常生活能力。在腦卒中的臨床試驗中日常生活能力水平的判定指標(biāo)與患者的關(guān)系較為密切，已成為目前主要的療效判定指標(biāo)。由于Barth指數(shù)與改良Rankin量表等作為計量資料進行統(tǒng)計分析時，其評分值的臨床意義較難解釋，目前臨床研究傾向于依據(jù)患者的評分值將患者劃分為是否殘疾（二分類資料）進行分析。但納入的24個研究中對卒中患者遠期日常生活能力進行了評分并取均數(shù)加標(biāo)準差的形式加以報道，故很難提取數(shù)據(jù)，其評分標(biāo)準可能不一致，暫不能進行Meta分析。各自分析這些研究的結(jié)果顯示，所有試驗均提示治療組遠期日常生活能力高于對照組。兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但由于試驗質(zhì)量較差，存在明顯的發(fā)表偏倚，目前尚不能做出定向顱骨穿刺血腫抽吸術(shù)是否能改善原發(fā)性腦出血遠期的日常生活能力的確切結(jié)論。

8個試驗有明確的納入及排除標(biāo)準，2個試驗只有納入標(biāo)準沒有排除標(biāo)準，15個試驗未報告納入標(biāo)準，難以了解該試驗結(jié)果應(yīng)在何種患者中推廣應(yīng)用。

符合本系統(tǒng)評價納入標(biāo)準的大部分納入研究方法學(xué)存在嚴重的局限性，如隨機方法不正確，未采用分配隱藏，也未實施盲法，因此存在選擇性偏倚，實施偏倚和測量性偏倚的可能性很大。

目前從本系統(tǒng)評價所納入的研究中獲得定向顱骨血腫抽吸術(shù)有降低原發(fā)性腦出血病死率和致殘率的效果，但在促進神經(jīng)功能恢復(fù)方面所取得的證據(jù)不足，也還不能將其推薦為臨床治療原發(fā)性腦出血的常規(guī)治療方案。今后的研究應(yīng)該致力于提高研究質(zhì)量，采用真正充分的隨機方法分組，并切實做好分配隱藏，盡量采用雙盲或保證盲法評價療效；研究報告應(yīng)采用國際通用的“隨機對照試驗報告標(biāo)準（CONSORT），詳盡清楚地描述研究的設(shè)計和實施過程；采用國際通用的療效量表和終點測量指標(biāo)；還應(yīng)盡量為大樣本多中心研究。

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