NT-proBNP監測蒽環類藥物化療對血液系統惡性腫瘤患者心功能的影響

何紅華

NT-proBNP監測蒽環類藥物化療對血液系統惡性腫瘤患者心功能的影響

何紅華

目的 用N末端B型鈉尿肽前體(N-terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide, NT-proBNP)監測蒽環類藥物化療對血液系統惡性腫瘤患者心臟功能的影響。方法 血液系統惡性腫瘤患者30個治療周期, 化療前血NT-proBNP濃度<300 pg/ml者16周期為A組, 化療前血NT-proBNP濃度≥300 pg/ml者14周期為B組。分別監測兩組停蒽環類藥物第7天、28天血漿NT-proBNP濃度值, 比較各時間點各組數值的區別。結果 兩組患者3個不同時間點(化療前、停蒽環類藥物第7天以及28天)NT-proBNP組間比較, P均<0.01。B組3個不同時間點心功能≥Ⅱ級的比例明顯高于A組。結論 蒽環類藥物化療對血液系統惡性腫瘤患者早期心臟功能變化有影響, 但恢復快；化療前血NT-proBNP濃度≥300 pg/ml者提防出現嚴重心衰。

蒽環類；N末端B型鈉尿肽前體；血液系統惡性腫瘤；化療；心功能

蒽環類藥物的使用使血液系統惡性腫瘤以及其他實體瘤患者廣泛獲益, 然而心肌毒性成其使用的主要限制因素。蒽環類藥物所致的心肌組織損傷臨床上一旦出現明顯心臟病變, 則預后較差, 因此, 應用蒽環類化療藥物過程中有效地監測患者的心臟功能, 及早防治其心臟損害, 具有重要的臨床意義。有研究[1-3]顯示, NT-proBNP是化療藥物心肌損傷的早期檢測指標, 且已經被大量實驗證明在慢性心力衰竭患者外周血清NT-PROBNP濃度與其心衰嚴重程度呈正相關［4］。因此本研究采用檢測化療過程中不同時間點NT-proBNP血漿濃度來檢測蒽環類藥物化療對血液系統惡性腫瘤患者心臟功能的影響, 對臨床血液系統惡性腫瘤患者的化療過程中避免發生心功能不全有指導意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2012年3月-2013年4月收治的血液系統惡性腫瘤患者30個化療周期資料, 同一患者不同化療周期可重復入組。所選病例均為急性白血病患者, 21個周期為男性, 9個周期為女性, 入組患者年齡12～58歲, 平均年齡36歲。所有病例入選之前未接受心臟周邊放射干預,無心臟累及。化療前均接受常規肝腎功能、心肌酶學、心電圖等檢查, 排除重要臟器功能障礙及重度感染等化療禁忌。化療前血NT-proBNP濃度<300 pg/ml者16個周期為A組,化療前血NT-proBNP濃度≥300 pg/ml者14個周期為B組。

1.2 參考美國紐約心臟病學會(NYHA)心功能不全分級標準 心功能I級:活動量不受限, 日常活動不出現心悸、呼吸困難、乏力、心絞痛等癥狀。II級：體力活動輕度受限,休息時無癥狀, 一般日常活動即可出現心悸、呼吸困難、乏力、心絞痛等癥狀, 休息后很快緩解。III級：體力活動明顯受到受限, 休息時無癥狀, 輕于日常的活動即可出現明顯的心悸、呼吸困難、乏力、心絞痛等, 休息較長時間后癥狀可緩解。IV級：不能從事任何體力活動, 休息時即可出現心悸、呼吸困難、乏力、心絞痛等癥狀, 稍活動后癥狀明顯加重。

1.3 化療方案 入組急性白血病患者分別采取其下二種之一蒽環類藥物化療：柔紅霉素 40～50 mg/(m2·d)靜脈滴注,或吡柔比星40～50 mg/( m2·d), 時間均為第1～3天。

1.4 檢測方法 NT-proBNP檢測：采用Roche公司生產的COBAS e601免疫分析系統進行檢測, 試劑由Roche公司提供,嚴格按儀器操作規程進行操作, 采用微粒酶聯免疫分析測定血漿NT-proBNP濃度。

1.5 統計學方法 數據采用SPSS17.0軟件進行統計學分析,計量資料用均數±標準差( x-±s)表示；組間比較, 采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 化療過程中兩組患者血漿NT-proBNP水平變化 兩組患者3個不同時間點(化療前、停蒽環類藥物第7天以及28天)NT-proBNP組間比較, P均<0.01。詳見表1。

2.2 兩組患者化療不同時間點心功能分級比較 B組患者在化療過程心功能受損程度較A組患者嚴重。A組停蒽環類藥物第7天、28天均無治療周期出現心功能Ⅲ級情況。而B組停蒽環類藥物第7天、28天分別出現5周期及2周期心功能Ⅲ級改變。兩組均未出現心功能Ⅳ級的周期。詳見表2。

表1 兩組患者化療不同時間點血漿BNP濃度比較 (x-±s)

表2 兩組患者化療不同時間點心功能分級周期數比較

3 討論

蒽環類藥物是一種對造血系統腫瘤和實體腫瘤具有高效作用的抗癌藥物, 它的發展和使用, 是腫瘤化療發展史上的一個重要里程碑, 是臨床上最常用、有效和廣譜的抗腫瘤藥物, 然而其導致的嚴重的心臟毒性往往限制其應用。由于心臟毒性呈進展性與不可逆性, 且第1次使用就可能對心臟造成損傷［5］, 因此早期監測和提前預防蒽環類藥物心臟毒性顯得尤為重要。運用敏感的、特異的無創性技術來監測心肌早期細微的異常有助于判斷哪些患者應用蒽環類藥物后更易發生遲發性心臟損害, 對于臨床早發現、早停藥、早處理有重要意義。然近來由于NT-proBNP檢測的方便易施, 且對患者心衰診斷的良好相關性[6-8], 是目前心力衰竭診斷、治療及判斷預后的重要指標, 亦廣泛應用于臨床。

BNP是一個由32個氨基酸殘基構成的多肽類神經激素。心肌細胞分泌N—末端B型鈉脲肽前體, 并通過膜結合絲氨酸蛋白酶被裂解為具有生物活性的BNP及76種含無活性氨基末端片段的氨基酸。BNP通過二硫鍵形成的環形結構與相應的受體結合, 在水鈉平衡中發揮重要作用, 從而保護心血管系統免受容量負荷的影響, 并能拮抗交感神經系統和腎素-血管緊張素-醛固酮系統, BNP已經作為優良的生物標記而應用于臨床。許多觸發因素, 諸如心室壁的牽拉, 系統血壓的紊亂及細胞外容量和鈉平衡的增加以致左心肌［9］細胞分泌鈉尿肽前體。心房和心室肌細胞內含有大量的鈉脲肽分泌顆粒, 心房和心室的擴張可刺激鈉脲肽的合成與釋放。血漿中的鈉脲肽含量與充血性心力衰竭的嚴重程度呈正相關, 與心臟指數和左室射血分數呈負相關, 因此, 可利用血漿中鈉脲肽的水平檢測蒽環類藥物化療后, 患者早期心臟受損的程度, 評估治療的效果和預后情況。有報道BNP水平不僅是蒽環類藥物心臟毒性的相關因素, 且如果BNP高于300 pg /ml, 則心衰發生率增加［10］。

本研究通過檢測NT-proBNP血漿濃度, 來監測蒽環類藥物對血液系統惡性腫瘤患者心臟功能的影響。一般認為外周血中NT-proBNP濃度數值越高, 診斷心力衰竭可能性也越大。BNP＜300pg/ml時可以排除心力衰竭。本研究提示蒽環類藥物化療對患者心臟功能有明顯影響。A組篩選受試者心臟功能正常, B組篩選受試者化療前心臟功能有受損的情況。提示蒽環類藥物導致心功能受損可能與患者既往心功能起始狀況有關。外周血NT-proBNP水平能反映血液系統惡性腫瘤患者化療過程中心功能損害的情況, 且與心功能損害成正比。化療前BNP水平≥300 pg/ml的患者停蒽環類藥物第7天以及第28天血BNP水平明顯高于化療前NT-proBNP水平<300 pg/ml患者, 差異有顯著統計學意義(P<0.01)。A組化療前、停蒽環類藥物第7天以及第28天心功能≥Ⅱ級患者比例分別為0%(0/26)、34.6%(9/26)、0%(0/26)；B組化療前、停蒽環類藥物第7天以及第28天心功能≥Ⅱ級患者比例分別為 35.7%(5/14)、92.9%(13/14)、57.1%(8/14)。提示化療前血NT-proBNP濃度<300 pg/ml者, 化療所導致的心功能受損較輕, 且停藥后恢復快。反之, 化療前血NT-proBNP濃度≥300 pg/ml者須加強營養保護心肌的治療、密切監測心功能的改變, 提防出現嚴重心衰。

總之, 血液系統惡性腫瘤患者接受蒽環類藥物化療, 對于蒽環類藥物引起的心臟損傷, 最重要的是防患于未然, 積極地探討易患因素, 加強心肌的保護, 在治療的同時注意心臟功能的監測。為確保提高化療療效, 最大限度降低心肌毒性, 臨床醫生采用NT-proBNP血漿濃度檢測, 有助于提早發現亞臨床的心臟毒性。

［1］ 張思潔,崔彥芝.腦鈉肽檢測在蒽環類藥物化療心臟毒性患者中的意義.疑難病雜志,2011,6,10(6):444-445.

［2］ 陳雪梅,梁國華,夏勇, 等.B型鈉尿肽 L-選擇素 E-選擇素血漿水平在評估血液系惡性腫瘤蒽環類藥物化療對心肌毒性的臨床意義初步研究.河北醫藥,2010,10(16)10:1154-1156.

［3］ 張建,華琦,付研,等.心力衰竭的診斷與治療.北京:人民衛生出版社,2006: 1.

［4］ Tanaka N,Hamada Y,Murata K,et al.Significance of predischarge BNP on one-year outcome in decompensated heart failure comparative study with echo-Doppler indexes.J Card Fail,2005,11(1):43-49.

［5］ 王雪敏,于麗.別讓心臟毒性成為蒽環類藥物的遺憾.醫藥經濟學報,2011,9(E08):1-2.

［6］ 潘曄生,魏盟.腦鈉肽臨床應用進展.心血管病學進展,2007,28(5): 799-801.

［7］ 李丹,周建中.腦鈉肽實驗室檢測及臨床應用最新進展.心血管病學進展,2012,3(33):230-232.

［8］ 胡子恒,戴曉燕.腦鈉肽在臨床應用中的最新進展.醫學綜述,2013, 1(19):308-310.

［9］ Maisel AS.Cardiovascular and renal surrogate markers in the clinical managem-ent of hypertension.Cardiovasc Drugs Ther, 2009,23( 4):317 -326．

［10］ Ho Sup Lee,Chang Bae Son,Seong Hoon Shin,et al.Clinical Correlation between Brain Natriutetic Peptide and Anthracyclininduced Cardiac Toxicity.Cancer Res Treat,2008,40: 121-126．

524001 湛江, 廣東醫學院附屬醫院血液內科