沙利度胺聯合常規化療治療急性白血病的療效分析

黃 維,張慶娟

(四川省宜賓市第一人民醫院,1.血液腫瘤科;2.感染科,四川宜賓,644000)

急性白血病是血液科常見的一類惡性血液疾病[1],臨床治療難度較大,且患者預后不甚理想。有研究[2]發現,血管生成在急性白血病病理發生及發展過程中扮演著重要角色,是影響療效和預后的重要因素,因此,抗血管生成成為治療急性白血病的一個重要環節。沙利度胺是一類血管新生抑制劑,臨床在治療多發性骨髓瘤、淋巴瘤及其他實體腫瘤方面已經取得了令人矚目的療效[3]。本研究采用沙利度胺聯合常規化療治療急性白血病,以期進一步為抗血管形成提供新的理論依據,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2009年4月—2012年4月本院血液科收治的經骨髓細胞學檢查及活檢確診[4]的急性白血病患者40例,所有患者均接受免疫分型,且簽署知情同意書。將患者隨機分為試驗組20例和常規組20例,另選擇同期健康體檢的20例健康人作為對照組。其中試驗組20例,男12例,女8例 ;年齡9～58歲,平均(33.41±5.62)歲;急性髓細胞白血病(AML)14例(M2型7例,M3型2例,M4型3例,M5型2例),急性淋巴細胞白血病6例(L1型1例,L2型4例,L3型 1例)。常規組20例 ,男13例 ,女7例 ;年齡8 ～ 55歲 ,平均(34.25±5.34)歲;AML 15例(M2型8例,M3型2例,M4型3例,M5型1例),ALL 5例(L1型1例,L2型4例,L3型0例)。對照組20例,男12例,女8例;年齡 19～61歲,平均(36.73±5.91)歲。3組患者性別、年齡等一般資料比較無顯著差異(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

常規組患者接受常規化療方案,其中AML患者接受DA方案,ALL患者接受VTC/LP方案,M3型白血病患者接受全反式維酸或三氧化二砷治療;試驗組患者在常規組治療基礎上,加用沙利度胺,100 mg/d,口服。

1.3 觀察指標

治療前及治療8個月后于清晨抽取所有患者空腹靜脈血5 mL,離心后,取上層血漿置入冰箱冷凍保存待檢,檢測項目主要包括:血漿血管內皮生長因子(VEGF)、血管內皮生長因子受體(VEGFR)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)和骨髓微血管密度(MVD)。

2 結 果

2.1 2組臨床療效比較

試驗組患者總有效率顯著高于常規組,差異有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 2組臨床療效比較[n(%)]

表2 2組患者治療前后VEGF、VEGFR、bFGF和MVD水平變化比較()

表2 2組患者治療前后VEGF、VEGFR、bFGF和MVD水平變化比較()

與治療前比較,＊＊P<0.01;與常規組比較,##P<0.01;與對照組比較,△△P<0.01。

組別 例數 時期 VEGF/(pg/mL) VEGFR/(pg/mL) bFGF/(ng/mL) MVD/(×400視野)試驗組 20 治療前 393.28±224.34■■ 2473.28±1583.43■■ 2.46±0.31■■ 22.09±1.72治療后 213.46± 35.27＊＊##■■ 1316.85± 359.62＊＊##2.43±0.25■■ 8.51±4.46＊＊##常規組 20 治療前 376.65±238.51■■ 2395.81±1297.46■■ 2.42±0.35■■ 23.18±0.94治療后 297.63± 32.29＊＊■■ 1785.24± 316.48＊＊■■2.39±0.28■■ 14.65±2.54＊＊對照組 20 135.40± 27.24 1145.76± 329.64 1.87±0.32

2.2 2組治療前后VEGF、VEGFR、bFGF和MVD水平變化比較

治療后,試驗組和常規組患者 VEGF、VEGFR和MVD水平均較治療前顯著降低(P<0.01);試驗組治療后VEGF、VEGFR和MVD水平均顯著低于常規組,差異有統計學意義(P<0.01)。除治療后試驗組VEGFR水平外,試驗組和常規組治療前后VEGF和bFGF及試驗組治療前VEGFR水平均顯著高于對照組,差異有統計學意義(P<0.01)。

2.3 不良反應發生情況

2組患者均出現不同程度的骨髓抑制、惡心、嘔吐等不良反應。試驗組僅2例患者出現嘔吐及其他消化道反應,常規組6例出現嘔吐及其他消化道反應,2組不良反應發生率比較無顯著差異(P>0.05)。此外,試驗組3例患者出現嗜睡,而對照組無1例出現嗜睡。

2.4 檢測指標與臨床療效的關系

經直線相關分析發現,血漿VEGF、VEGFR和MVD水平與臨床療效存在一定相關性(r=0.615、0.582、0.508,P<0.05),而 bFGF 無明顯相關性(r=0.331,P>0.05)。

3 討 論

急性白血病的治療一直是當今研究的熱點。隨著對于急性白血病發病機制認識的不斷深入,有研究[5]認為,急性白血病細胞可以合成多種血管生成調控因子,促進新血管的生成,而這些新生血管在急性白血病細胞的進展和轉移中具有重要地位,因此抗血管形成成為目前治療急性白血病的新途徑。

沙利度胺是臨床應用較廣的一種抑制新生血管的藥物,最早用于治療妊娠期嘔吐。隨著研究[6-7]的深入,發現沙利度胺是一種良好的新生血管抑制劑,具有一定抗腫瘤作用,可通過抑制急性白血病患者新生血管的形成而達到控制疾病進展和降低復發率的目的。血管生成調控因子是評估患者血管形成是否活躍的靈敏指標,其中VEGF是促進血管生成的重要調控因子,在急性白血病患者中高度表達。高水平的VEGF不但刺激白血病細胞自身增殖,在刺激血管內皮增生,促進新生血管生存方面也具有重要作用,而這些均是腫瘤細胞增殖的有利條件[8]。有研究[9-11]推測,VEGF是急性白血病血管形成的主要調控因子,高VEGF水平提示患者預后不良。VEGF與VEGFR結合后可促使血管內皮細胞和骨髓基質細胞分泌大量的刺激因子,抑制腫瘤細胞凋亡,促進其增殖和轉移[12]。骨髓微血管數與VEGF之間也存在密切關系,骨髓微血管數多的患者VEGF表達水平更高,二者之間存在相互促進的作用。

本研究結果顯示,試驗組患者總有效率顯著高于常規組,提示加用沙利度胺可有效提高急性白血病患者的療效;治療后,試驗組和常規組患者VEGF、VEGFR和MVD水平均較治療前顯著降低,且試驗組VEGF、VEGFR和MVD水平均顯著低于常規組,說明2組患者在治療過程中,血管生成在一定程度上被抑制,但試驗組作用更為明顯;2組患者bFGF水平治療前后無明顯變化,說明沙利度胺對bFGF的影響并不明顯;試驗組和常規組治療前后VEGF和bFGF及試驗組治療前VEGFR水平均顯著高于對照組,說明2組患者治療后血管形成狀態仍較為活躍,高于健康人水平;2組均出現不同程度的骨髓抑制、惡心、嘔吐等不良反應,但試驗組出現3例嗜睡,提示加用沙利度胺對接受化療患者的恢復可起到保證休息的作用;直線相關分析表明,血漿VEGF、VEGFR和MVD水平均與臨床療效存在一定的相關性。

綜上所述,沙利度胺聯合常規化療可有效提高臨床療效,抑制血漿VEGF、VEGFR表達及骨髓微血管生成,在抗白血病血管生成方面具有顯著療效,但關于沙利度胺治療急性白血病的最佳劑量及療程,仍需進行大規模的多組對照研究。

[1]孫長勇,楊淑蓮,李泳浩,等.急性白血病患者化療相關心臟毒性及檢測方法分析[J].中國全科醫學,2012,15(23):2695.

[2]葛曉華,趙小強,阮林海.塞來昔布對急性白血病原代細胞增殖及血管新生的影響[J].重慶醫學,2012,41(26):2689.

[3]Hulin C,Faeon T,Rodon P,et a1.Efficacy of melphalan and prednisone plus thalidomide in patients older than 75 years with newly diagnosed multiple myeloma[J].Clin Oncol,2009,27(22):3664.

[4]張之南.血液病診斷與療效標準[M].3版.北京:科學出版社,2007:103.

[5]Hieklin D J,Ellis L M.Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumorgrowth and angiogenesis[J].Clin Oncol,2005,23(5):101l.

[6]張淼苗,蔡蕾,喇端端.沙利度胺抑制卵巢癌細胞株SKOV3體外生長機制的研究[J].實用醫學雜志,2010,26(15):2693.

[7]Kawai T,Watanabe N,Yokoyama M,et al.Thalidomide attenuates excessive inflammation without interrupting lipopolysaccharide-driven inflammatory cy tokine production in chronic g ranulomatous disease[J].Clin Immunol,2013,147(2):122.

[8]Eichholz A,Merchant S,Gaya A M.Anti angiogenesis therapies:their potential in cancer management[J].Once Target Ther,2010,24(3):69.

[9]Keyhani A,Jendiroba D R,Freireich E J.Angiogenesis and leukemia[J].Leuk Res,2001,25(8):639.

[10]Reikvam H,Nepstad I,Sulen A,et al.Increased antileukemic effects in human acute myeloid leukemia by combining HSP70 and HSP90 inhibitors[J].Expert Opin Investig Drugs,2013,22(5):551.

[11]Leblebisatan G,Antmen B,Samaz I,et al.Vascular endothelial growth factor levels in childhood acute lymphoblastic and myeloblastic leukemia[J].Indian J Hematol Blood Transfus,2012,28(1):24.

[12]Kim D H,Lee N Y,Lee M H.et al.Vascular endothelial growth factor(VEGF)gene(VEGFA)polymorphism can predict the prognosis in acute myeloid leukemia patients[J].Br J Haematot,2008,140(1):71.