雙環醇治療酒精性脂肪肝的療效觀察

天津市第四中心醫院（300140）馮欣 王鵬

酒精性脂肪肝的損害程度與飲酒量、飲酒時間和方式均有密切關系。目前觀點認為，每日飲酒比間斷飲酒危害性大。隨著經濟水平的提高，我國酒精性肝病的發病率明顯增加，已經成為僅次于病毒性肝炎的肝臟疾病，也日益受到人們重視，而有所局限的是目前酒精性肝病的治療方面除了戒酒、支持治療外，缺乏特效的治療措施。我院應用雙環醇治療酒精性脂肪肝90例，取得了較好療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部病人來自于2012年6月～2013年3月期間來我院門診就診的患者，酒精性脂肪肝90人。入選標準根據2002年10月中華醫學會肝臟病分會脂肪肝和酒精性肝病學組南京會議制定的酒精性肝病診斷標準[1]。將90例患者隨機分為兩組。治療組45例，對照組45例。兩組患者在年齡、性別、嗜酒程度、病程、臨床表現、肝功能及B超檢查結果均具有可比性。

1.2 治療方法 觀察組給予雙環醇片50mg，每日三次，對照組給予甘草酸二銨膠囊150mg，每日三次。療程36周。治療前全部入組患者均進行肝組織活檢確診為酒性肝病，90例患者療程結束后再次行肝組織活檢進行自身對照。

1.3 觀察方法 ①癥狀和體征：包括乏力、腹脹、肝區疼痛、黃疸、肝脾腫大及治療前后變化。②肝功能：ALT、AST、ALP、GGT；以上所有項目于治療前、治療36周各隨訪一次。③血清谷胱甘肽過氧化物酶（GST-Px）和丙二醛（MDA）：治療前、治療36周各檢測一次。④血脂：TC、TG、LDL-C、HDL-C治療前、治療36周各檢測一次。⑤腹部B超：治療前后B超影像比較。

1.4 療效評價 療效判定標準[1][2]：①痊愈：臨床癥狀、體征消失，肝功能正常；②顯效：臨床癥狀、體征基本消失，肝功能基本正常；③有效：臨床癥狀、體征減輕，肝功能較治療前下降50%以上且低于正常值2倍以下；④無效：未達到上述標準或病情加重。總有效率指痊愈、顯效、有效的總百分比。

1.5 統計學分析 結果數據輸入計算機，用SPSS12.0軟件進行分析，以P＜0.05判斷為差異有顯著性。計數資料用χ2檢驗，組間比較用t檢驗。

2 結果

2.1 療效觀察 兩組在治療后的療效變化，差異有統計學意義（P＜0.05），見附表1、2、3和4。

2.2 有效率 治療組有效率97.8%，對照組為86.7%，兩組總有效率比較差異有統計學意義（χ2＝10.94，P＜0.01），見附表5。

從附表5結果可以看出，盡管在總有效率上兩者差異不大，但是治療組顯效率為97.8%，明顯高于對照組86.7%（P＜0.05）。統計顯示治療組治療酒精性脂肪肝療效顯著高于對照組，說明治療組在治療主要癥狀的程度上要優于對照組。

2.3 不良反應 兩組在療程內均無明顯不良反應。

3 討論

酒精是一種有機化合物，攝入的酒精大部分經肝臟氧化分解。在代謝過程中，乙醇被氧化成乙醛。約80%的酒精被肝細胞中的乙醇脫氫酶催化，釋放大量氧離子，引起異常的氧化還原反應。此外，有10%～20%的酒精被肝細胞微粒體乙醇氧化系統催化產生大量的自由基， 酒精中毒引起的肝損傷的機理比較復雜，除了乙醇的直接毒性作用外，乙醇代謝過程中產生大量的氧自由基，引起肝臟脂質過氧化，是形成肝臟損傷的一個原因[3][4][5]。

附表1 雙環醇和甘草酸二銨治療酒精性肝病肝功能比較

附表2 雙環醇和甘草酸二銨治療前后酒精性肝病患者血清MDA和GST-Px水平比較（mol/L）

雙環醇是我國自主研制的治療肝損傷的一類新藥，I～Ⅳ期臨床試驗[6][7][8]及兩年來的臨床應用顯示了良好的保肝降酶作用。同時動物實驗也表明雙環醇口服給藥可明顯降低乙醇中毒引起的小鼠死亡和肝損傷。筆者將肝組織學明確診斷為酒精性脂肪肝的患者隨機分為兩組，一組用雙環醇治療，另一組用甘草酸二銨做為對照。結果顯示：ALT、ALP和GGT的恢復速度和程度明顯優于對照組；從治療前后的組織學積分比較，雙環醇能在一定程度上改善肝內脂肪沉積、炎癥壞死和纖維化；在改善脂肪沉積、炎癥壞死方面，兩組無顯著性差異，而雙環醇組改善纖維化優于甘草酸二銨組。雙環醇對酒精性脂肪肝有較好的治療效果。

雙環醇有良好的保肝降酶作用，其機理可能是誘導體內抗氧化物谷胱甘肽-S-轉移酶（GST）和還原型谷胱甘肽（GSH）提高肝細胞抗氧化能力，動物實驗顯示雙環醇能維護小鼠肝細胞線粒體的功能，提高線粒體內GSH水平，而降低MDA水平[5][9]。既往認為GST-Px在還原性谷胱甘肽氧化過程中具有逆轉催化效應，而血清MDA水平在一定程度上反映了機體脂質過氧化的水平。在臨床研究方面，用DTNB法測定人血清GST-Px水平，同時測定血清MDA水平顯示，治療36周后與治療前對比GST-Px顯著上升，而MDA水平顯著下降，表明雙環醇可減輕酒精引起的脂質過氧化導致的肝損傷。

甘草酸是甘草的有效成分，存在α與β兩種差向異構體。甘草酸二銨膠囊是中藥甘草有效成分的第三代提取物，與甘草酸早期制劑甘草酸單銨比較，具有生物利用度高、抗炎作用較強、保護肝細胞膜及改善肝功能等優點，能明顯抑制肝臟組織中花生四烯酸（AA）代謝產物白細胞三烯酸（LTs）和前列腺素E2（PGE2），并有劑量依賴性，對ALT無直接滅活作用。研究發現，甘草酸二銨可以通過抑制細胞膜磷脂釋放AA或抑制磷脂酶A2（PLA2）活性，從而減少AA經環氧酶和脂氧酶代謝產物LTs和PGE2。此外，本品不僅易與類固醇激素的靶細胞結合，而且對Δ4-5β-還原酶的活性具有很強的抑制作用，可使肝內脂皮質素水平增高，后者又可受PLA2的抑制，產生“雙重”生理活性。因此，甘草酸二銨可能通過控制炎癥而發揮抗肝損害作用。

附表3 兩組患者治療前后血脂情況

附表4 兩組患者治療前后B超影像比較

附表5 療程結束后的有效率

本研究中治療組中用雙環醇，血壓前后變化不大，而且見效速度快，36周后各項指標基本正常或好轉。對照組中用甘草酸二銨治療后血壓輕度升高及胃腸道反應，甘草酸二銨為高極性大分子， 不易與細胞膜上受體結合，甘草酸二銨膠囊的不良反應主要有納差、惡心、嘔吐、腹脹、皮膚瘙癢、蕁麻疹、口干和浮腫、頭痛、頭暈、胸悶、心悸及血壓升高，這些癥狀一般較輕，不必停藥。雙環醇連續服用半年無需減量可直接停藥，不反彈。而甘草酸二銨需逐漸減量，否則反彈較快。

綜上所述，雙環醇治療酒精性脂肪肝臨床效果顯著，副作用小，值得臨床推廣應用。