110例藥物致雙硫侖樣反應的文獻分析

衛生部北京醫院（100730）車寧 封宇飛

有關藥物致雙硫侖樣反應的報道近幾年越來越多，甚至有導致死亡的報道。本文對110例藥物引起雙硫侖樣反應的中文文獻進行統計分析，旨在引起臨床足夠重視，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

檢索2007年1月～2011年12月中國醫院知識倉庫（CHKD）期刊全文數據庫及萬方數據庫等，以“雙硫侖樣反應”等作為關鍵詞進行檢索，共檢索到195篇文獻。納入標準：原始報道的個案，其中患者年齡、性別、原患疾病、給藥途徑與劑量、ADR累及器官或系統及臨床表現，不良反應發生時間、治療措施及轉歸等資料完整。排除標準：資料完整性及詳實性較差；綜述；同一病例重復報道；不符合我國ADR診斷標準的安全性病例報道。通過篩選得到有效病例110例，以此資料作為分析數據，建立數據庫，設定編號、年齡、性別、原患疾病、給藥途徑、ADR累及器官或系統及臨床表現，不良反應發生時間、治療措施及轉歸等進行分類統計。

2 結果

2.1 患者性別與年齡分布 藥物引起雙硫侖樣反應110例，其中男95例，女15例。最小7個月，最大78歲，以18～60歲者居多。

2.2 原發疾病 呼吸系統感染72例，消化系統感染8例，泌尿系統感染7例，膽道感染6例，口腔感染6例，闌尾炎5例，外傷感染2例，皮膚感染2例，糖尿病1例，眼部感染1例。所有病例均未記錄藥物過敏史。

2.3 致雙硫侖樣反應所涉及的藥物 110例雙硫侖樣反應所涉及藥物17種，其中頭孢哌酮的例數最多。前6位分別為頭孢哌酮（41例）、頭孢哌酮/舒巴坦（22例）、頭孢曲松（16例）、頭孢噻肟（6例）、頭孢呋辛（4例），左氧氟沙星、替硝唑、頭孢拉定（均為3例），結果見附表。

2.4 使用含醇制品種類與劑量 110例病例中，除因同時使用含醇藥物和氫化可的松（100mg）2例、酒精擦浴4例、藿香正氣水（10～20ml）2例、血塞通（400mg）2例外，其余病例均有飲酒史。其中，患者飲用白酒（5～300ml）66例，啤酒（20～2000ml）12例，紅葡萄酒（20～500ml）7例，酒心巧克力2例，三鞭酒（50ml）1例，酒類不詳12例。說明藥物致雙硫侖樣反應可發生于使用各種含醇制品的患者，但其中以飲用白酒的患者發生率最高達60%。

2.5 使用含醇制品時間 用藥前15～20min使用含醇制品的患者7例（6.36%）；用藥期間使用者79例（71.82%）；停藥1～8d使用者24例（21.82%）。

2.6 致雙硫侖樣反應時間 雙硫侖樣反應大多出現在飲酒后5～60min。發生反應最快者不足5min，最長可在24h后出現。

2.7 臨床主要表現 110例均出現不同程度的雙硫侖樣反應。輕者有顏面潮紅（73例）、心悸（64例）、胸悶（61例）、頭痛（48例）、惡心嘔吐（48例）、頭暈（41例）、蕁麻疹（7例）、腹痛（4例）、發熱（2例）。重者有呼吸困難（44例）、竇性心動過速（33例）、血壓下降（15例）、氣促（20例）、煩躁不安（16例）、胸痛（9例）、頻死感（8例）、視物模糊（7例）、手腳發麻（7例）、嗜睡（4例）、心電圖檢查示ST-T段改變（4例）、運動失調（4例）、四肢乏力（4例）、精神錯亂（4例）、意識障礙（4例）、休克（2例）、抽搐（14例）、口唇紫紺（1例）及死亡（2例）。

附表 涉及藥物與例數

2.8 給藥途徑與預后情況 在110例雙硫侖樣反應所涉及藥物的給藥途徑中，靜脈滴注103例（93.64%），口服用藥7例（6.36%）。結果除3例自愈、2例死亡外，105例均通過治療痊愈。一旦發生雙硫侖樣反應，首先應停用藥物或停用含醇制品，立即平臥、保暖，必要時吸氧，迅速建立靜脈通道，促進藥物排泄，保持體內水、電解質酸堿平衡，根據病情給予對癥治療，大多可很快緩解并痊愈。否則可因確診或搶救不及時導致休克，甚至死亡。

3 討論

雙硫侖又稱雙硫醛，是酒精增敏劑，用于戒酒治療[1]。通常乙醇進入體內后，先在肝臟內經乙醇脫氫酶作用轉化為乙醛，乙醛在肝細胞線粒體內經乙醛脫氫酶氧化為乙酸和乙酰輔酶A，乙酸進入三羧酸循環，最后轉變為水和二氧化碳排出。頭孢哌酮結構中母核7-ACA環的3位上有甲硫四氮唑取代基，其與輔酶I競爭乙醛脫氫酶的活性，可阻止乙醛繼續氧化，導致乙醛蓄積。乙醛是毒性物質，當體內乙醛濃度升高時，可與體內一些蛋白質、磷脂、核酸等呈共價鍵結合，破壞這些物質活性，從而引起機體的多種不適，表現出雙硫侖樣反應。呋喃唑酮、甲硝唑、替硝唑均通過抑制乙醛脫氫酶阻止乙醛繼續氧化，導致乙醛堆積，也可引起雙硫侖樣反應。但值得注意的是在本次統計中，有一些藥物如左氧氟沙星[2]、頭孢曲松[3]、頭孢噻肟鈉[1]等并無甲硫四氮唑取代基，卻同樣可致雙硫侖樣反應，其作用機制尚不清楚，希望能夠引起醫護人員的重視。

另有文獻報道[4]，某些食物與乙醇代謝途徑相同，若同時使用頭孢菌素類抗生素，也可出現雙硫侖樣反應。在本次調查中未發現病例中詳述患者使用的食物，故未就食物引起的雙硫侖樣反應進行分析。

雙硫侖樣反應的臨床表現輕者顏面潮紅、頭痛、惡心、心悸、眩暈、多汗等，重者可出現呼吸抑制、休克、意識喪失、驚厥甚至死亡。反應癥狀的輕重與飲酒的多少呈正相關。110例中有2例死亡[5][6]，因2例除均有長期飲酒史外，靜脈滴注頭孢哌酮后大量飲酒是最終導致死亡的重要原因。因此在用藥或做皮試前應認真詢問患者飲酒史、乙醇接觸史以及已食用的食物，告知患者及家屬在用藥前3d、用藥期間及停藥后7d內，患者均不能飲酒、食用含醇類飲料以及食物，勿用乙醇進行皮膚消毒或擦洗降溫。雙硫侖樣反應大多出現在飲酒后5～60min內，因此醫務人員在較短的時間內，除詳細詢問飲酒史外，還應準確判斷雙硫侖樣反應，以防因誤診為藥物過敏反應、急性冠脈綜合征等錯過治療的最佳階段。這就需要醫務人員對相關藥物的藥理作用、不良反應及配伍禁忌有較為豐富的知識，對藥物致雙硫侖樣反應有足夠的認識，并采取有效的治療措施。

在本次調查中，筆者發現110例雙硫侖樣反應，有108例（98%）是使用抗菌藥物導致的。而108份病例中無一例在使用抗菌藥物前進行常規細菌培養和藥敏試驗。因此為杜絕抗菌藥物濫用，避免不良反應，減少雙硫侖樣反應的發生，臨床應嚴格遵守抗菌藥物的分級管理制度，依據藥物敏感試驗結果選用適宜的抗菌藥物，同時加強對廣大民眾進行用藥知識宣傳。