光纖傳感技術實時在線監測鹽酸二甲雙胍緩釋片體外溶出過程的研究

北京軍區總醫院（100700）賈陽

附表1 6個通道的線性方程的a，b值（0.25g）

附表2 不同生產企業的鹽酸二甲雙胍緩釋片的11個時間點的溶出量（%）

藥物溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑或半固體制劑在規定的溶出介質中溶出的速度和程度，是控制藥品質量、考察制劑統一性的法定檢測方法。目前，我國普遍使用的溶出度測定儀是水浴恒溫控制，檢測方法為取樣分析。由于是取樣分析，很難反映出藥物真實的體外溶出過程。光纖藥物溶出度實時測定儀是采用光纖傳感技術的一種實時、在線、原位智能化自動分析測試儀器，可實現數據采集、吸收光譜、標準曲線及實時溶出曲線顯示、參數提取及報告打印，得到了藥物的溶出曲線，大大節省工作時間，并減輕工作強度。

鹽酸二甲雙胍屬雙胍類口服降血糖藥，具有提高2型糖尿病患者血糖耐受性、降低基礎和餐后血糖的作用。該藥的作用機制不同于其他口服降血糖藥，適用于單純飲食療法控制血糖不滿意的2型糖尿病患者或某些磺胺類藥物治療無效的2型糖尿病患者。鹽酸二甲雙胍緩釋片是繼普通片之后的又一種新劑型，是一種以親水性聚合物為骨架材料制成的片劑。該藥具有給藥次數少、作用時間長、血藥濃度平穩、生物利用度高等優點，目前已成為2型糖尿病患者普遍使用的一種降糖藥物。本次實驗研究了光纖化學傳感過程分析法監測鹽酸二甲雙胍緩釋片體外實時、在線監測其溶出度的方法。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 FODT-601光纖藥物溶出度實時測定儀（富科思分析儀器有限公司），UV-2450島津紫外可見分光光度計（日本島津公司），R200D沙多利斯電子分析天平。

附圖 鹽酸二甲雙胍緩釋片實時溶出曲線圖

1.2 試藥 鹽酸二甲雙胍原料藥（含量99.2%，第261醫院提供）、磷酸二氫鉀、氫氧化鈉（均為分析純）；純化水（自制）；鹽酸二甲雙胍緩釋片共6批，規格均為0.25g（①A1：企業1，批號：080521；②A2：企業1，批號：080555；③B1：企業2，批號：080610670；④B2，企業2，批號：080310830；⑤C：企業3，批號：0803016；⑥D：企業4，批號：080405）。

2 方法與結果

2.1 原料藥含量測定 依據《中國藥典》2005年版二部中鹽酸二甲雙胍[1]項下方法分別進行測定，含量為99.2%。

2.2 對照儲備溶液的制備 精密稱取鹽酸二甲雙胍原料藥適量，置100mL量瓶中，加磷酸鹽緩沖液（pH6.8）適量使其溶解，并稀釋至刻度，搖勻，作為對照儲備溶液。

2.3 檢測波長的確定 鹽酸二甲雙胍紫外掃描顯示最大吸收波長在233nm。YBH31132005標準[2]中釋放度的測定是取樣后稀釋50倍進行，由于光纖藥物溶出度實驗儀的特點，使用最小探頭0.5mm也只能相當于最大稀釋了10倍，所以在采用最小規格0.5mm的探頭下，鹽酸二甲雙胍緩釋片在最大吸收波長233nm處吸光度值超出儀器規定的線性范圍0.05～1.3A，無法進行測試。因此將檢測波長最終選定為250nm，以確保檢測數據在儀器規定限度范圍內。

2.4 實驗條件 轉籃法；溶出介質：磷酸鹽緩沖液（pH6.8）1000mL，轉速：1 0 0 r/m i n，溫度：3 7±0.5℃，探頭規格：0.5 m m，測定波長：250nm，參比波長：550nm。

2.5 標準曲線的建立 精密量取對照儲備液適量，分別置200mL量瓶中，各加磷酸鹽緩沖液（pH6.8）稀釋至刻度，搖勻，制成相對百分濃度分別為20%、40%、60%、80%、100%與120%的溶液，作為對照溶液，進行線性回歸。結果r值均在0.999以上，符合儀器要求。結果見附表1。

2.6 供試品釋放度的測定 取鹽酸二甲雙胍緩釋片6批，按照《中國藥典》2005年版二部附錄XD第一法釋放度測定法[1]，采用溶出度測定法第一法裝置，以磷酸鹽緩沖液（pH6.8）1000mL為溶出介質，轉速為100r/min，依法操作。分別計算每片在不同時間的釋放量。標準規定在2小時、4小時與12小時的釋放量應分別為標示量的35%～55%、55%～80%與85%。測定結果見附表2和附圖。

3 討論

3.1 從附圖中的實時溶出曲線可以看出，部分產品同一批之間的實時溶出曲線重合性較好，顯示各片之間的實時溶出度差異較小，表明其質量均一性較好；同一廠家不同批次之間及各廠家產品之間的溶出曲線存在一定差異，表明即使同種藥品，但因同一廠家或不同廠家使用藥物原料來源不同，生產過程中使用的輔料、配方以及生產工藝等條件不同，可能導致產品的內在質量產生較大差異，從而影響臨床療效。由于固體制劑的溶出度是影響其內在生物利用度及臨床療效的重要因素，因此有關廠家應嚴格按照標準控制該產品的內在質量，以保證臨床用藥安全、有效。

3.2 光纖藥物溶出度實時測定儀將光纖技術、光譜技術、現代藥物分析技術和信息技術等整合, 實現了藥物溶出過程的“原位、實時和在線分析”。光纖化學傳感檢測過程中不需要取樣、過濾、補液等操作，簡化了操作程序，極大地節省了勞動強度，提高了測試結果的準確性和重復性，獲得的數據信息完整，反映了藥物在體外溶出的全過程。在藥物溶出度的自動監測，特別是緩釋制劑的溶出監測中具有明顯優勢。通過采用光纖藥物溶出度實時測定儀對不同工藝的固體口服緩釋制劑的溶出過程進行實時監控，分析對比6批藥物的實時溶出曲線及其曲線的重合性，可以評價其工藝的合理性，比較不同工藝的優劣性，更有利于控制固體口服緩釋制劑的藥品質量。

3.3 采用單點溶出度測定控制產品的體外溶出度，即使最終溶出結果都符合標準規定的要求，也不能全面準確地反映出產品的溶出性能與內在質量，特別是不能反映出產品之間的質量差異。但使用光纖溶出度原位過程監測儀對不同工藝固體口服緩釋制劑的溶出過程進行實時監控，可發現有些廠家的同一批產品的實時溶出曲線存在較大差異，不同廠家的溶出曲線之間的差異可能更大。因此，建議加強對藥物溶出度的實時監測，考察藥物的體外釋放藥物情況，嚴格控制固體口服緩釋制劑的內在質量，確保不同生產廠家生產的同一藥品的質量的穩定性和均一性，保障人民群眾用藥質量及臨床療效的一致性，保證療效與安全。