血管內皮生長因子在老年AECOPD患者中的診斷價值及與APACHE III評分相關性研究

馬晉 張杰 張穎 余其貴

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是目前全球致殘和致死率較高的疾病之一, 也是老年人常見病、多發病。COPD急性加重(acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)與肺功能加速減損、生命質量降低及病死率增高密切相關。AECOPD及其嚴重程度的定義缺乏客觀指標, 主要依據患者的主觀癥狀和醫生的判斷。臨床亟待需要一個能夠早期診斷, 同時能夠初步判斷病情嚴重程度的指標, 近年國內外研究發現：血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)在AECOPD的診斷價值很高。

本文旨在動態觀察患者血清AECOPD和APACHE III評分在疾病發展與治療過程中的變化, 為臨床制定合適治療方案及對危重患者病情評估及預后判斷提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月～2012年10月在合肥市第一人民醫院老年病科就診的COPD患者90例, 年齡>65歲, 均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(2007年修訂版)。其中穩定期患者30例(穩定期COPD組), 年齡(86.67±4.40)歲；急性加重期患者60例(急性加重期COPD組), 年齡(84.65±4.29)歲。患者急性加重組(AECOPD組)根據痰液性質為膿痰組及非膿痰組,其中膿痰組30例, 平均年齡(85.17±3.98)歲；非膿痰組30例, 平均年齡(84.13±4.52)歲。另選取30名健康志愿者作為健康對照組, 平均年齡(84.57±4.01)歲。所有受試者均排除了長期服用維生素類藥物激素類藥物、嚴重心、肝腎功能損害、貧血、甲狀腺功能異常、嚴重老年癡呆和精神異常者以及惡性腫瘤和免疫系統疾病。病例組和對照組間年齡差異無統計學意義(t=0.831, P=0.407),性別間差異有統計學意義(χ2=8.980, P=0.003)。在入選后24 h內收集2組血清VEGF、His-CRP、WBC、N濃度及第8天收集AECOPD組患者的以上各項指標。記錄AECOPD組患者入院后24 h內及第8天的體溫、心率、血壓、白細胞、紅細胞壓積、尿量、腎功能、血清鈉鉀離子、血清膽紅素等生化指標。

1.2 研究方法

1.2.1 VEGF、PCT、His-CRP、WBC、N的檢測： 所有加重組患者在入院后第1日、第8日及穩定組、健康對照組在入院后次日空腹抽取靜脈血3 ml, 置于無菌帶塞試管中, 凝固后于常溫3000 r/min, 離心5 min, 留取血清于4℃冰箱保存待測。VEGF用酶聯免疫吸附法進行測定, 試劑由深圳科潤達生物工程有限公司提供。PCT用酶聯免疫吸附法進行測定, 試劑由法國梅里埃公司提供。His-CRP用免疫散射速率比濁法進行檢測, 試劑由上海科華公司提供, 正常參考值：0～3mg/L；WBC計數及中性粒細胞百分比按照全國臨床檢驗操作規程采用血細胞自動計數儀進行測定。

1.2.2 痰液標本采集 采用自然咳痰法, 清晨涼開水漱口后,深咳, 收集痰液。無菌容器收集新鮮無唾液痰標本。把不透明或乳狀痰標本歸為非膿痰組, 干咳無痰者亦歸為非膿痰組；而黃色、綠色、棕色痰液均歸為膿痰組。

1.3 統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件, 正態分布計量資料采用(±s)表示, 兩組間比較采用t檢驗；偏態分布計量資料采用M(P25,P75)表示, 多組間比較采用秩和檢驗；采用Spearman積差相關分析指標間相關性。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 四組血清VEGF、PCT、his—CRP、WBC、N比較 除N 指標外 , 第一天四組間 VEGF、PCT、his—CRP 、WBC 水平差異均有統計學意義(P<0.01), 膿痰組四項指標均高于其他三組(P<0.01), 非膿痰組his-CRP和WBC均高于穩定組和對照組(P<0.01), 穩定組VEGF高于對照組, 差異均有統計學意義。見表1。

表1 四組的血清VEGF、PCT、His－CRP、WBC、N測定值比較(±s)

表1 四組的血清VEGF、PCT、His－CRP、WBC、N測定值比較(±s)

注：a 表示與膿痰組比較差異有統計學意義, b 表示與非膿痰組比較差異有統計學意, c 表示與穩定組比較差異有統計學意義

組別 VEGF (μg)PCT His-CRP(mg/L)N（%）WBC(10×109/L)膿痰組233.36±73.98 1.497±0.92 20.57±11.18 53.53±6.50 11.01±3.12（n=30）（非n膿=痰30組）194.46±65.51a 0.047±0.026a 18.63±4.51 51.34±12.77 8.48±4.29a（穩n=定3組0）191.37±68.70a 0.043±0.012a 9.93±2.36ab 50.70±11.86 6.52±2.48ab正常(n=對3照0)組 118.75±79.85abc 0.407±0.008a 9.77±3.70ab 47.84±11.72 5.81±2.40ab F 14.382 65.586 23.548 1.368 16.223 P<0.001 <0.001 <0.001 0.256 <0.001

表2 VEGF 、PCT、His-CRP、N、WBC靈敏度, 特異度情況

通過表2可見, VEGF的約登指數最大, 綜合比較,VEGF作為診斷AECOPD的單一指標是最好的。

2.2 急性期VEGF和APACHE Ⅲ評分間的相關性 經Pearson極差相關分析, 急性期第1天VEGF(213.91±73.63)與APACHEⅢ評分(40.98±4.40)間有相關性(r= 0.701, P<0.001)；急性期第8天VEGF值(109.16±50.85)與APACHE Ⅲ評分(27.47±4.03)間有相關性(r=0.339, P=0.008)。

表3 VEGF與APACHE Ⅲ的相關性分析(±s)

表3 VEGF與APACHE Ⅲ的相關性分析(±s)

指標 第1天 第8天VEGF 213.91±72.00 109.16±50.85 APACHE Ⅲ 42.35±4.22 26.45±3.37 r 0.743 0.574 P<0.001 <0.001

3 討論

AECOPD是指患者出現超越了日常狀況的持續惡化, 并需要改變基礎常規用藥, 通常在疾病過程中, 患者短期內咳嗽、咳痰、氣短和(或)喘息加重, 痰量增多, 呈膿性或黏液性,可伴發熱等炎癥明顯加重的表現。細菌感染是AECOPD的主要誘因, 目前臨床常用于判斷感染性疾病的his-CRP、WBC、N等指標特異性差, 影響因素眾多, 尤其是老年人常伴有免疫功能和機體反應低下, 在急性炎癥時變化都不明顯。Peduzzi［1］等發現, WBC升高不是感染的獨立預測指標, 其用于診斷感染的準確性很低, 也不能反映疾病預后。his-CRP是一種急性期反應蛋白, 由肝臟合成并分泌, 目前在臨床上應用較為廣泛,但除細菌感染外, 病毒感染、急性排異反應、心血管系統疾病及手術都可引起其升高, 因而對感染缺乏特異性, 且濃度升高與臨床預后無關。Stolz［2］等報道, AECOPD患者入院時降鈣素原顯著高于發病后第14天和6個月, 他們認為降鈣素原細菌感染性AECOPD時, 降鈣素原常升高, 非細菌感染性或系統性炎癥反應不明顯時, 降鈣素原則不一定升高。而Bozinovski等［3］則未觀察到這一現象, 他們認為降鈣素原不能更好地反映AECOPD的嚴重程度。因此, 降鈣素原在預示AECOPD方面仍存在爭議。近年國內外學者研究發現, 血清VEGF在AECOPD中的診斷及預后判斷中的價值很高。

目前研究普遍認為COPD以氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥為特征, 近年來, 國內外有越來越多的研究證明VEGF參與了COPD的病情進展［4-6］, 通過研究VEGF和FEV1之間的變化關系, 提出VEGF和氣流受限程度相關。COPD早期仍以血管病變為主, 由于低氧等一系列因素引起肺血管收縮、促炎性介質釋放, 從而導致血管重構, 另外, 炎性因子能刺激IL6、纖維蛋白原等釋放, 這兩者都能影響VEGF的表達［7］,VEGF是血管重構中最重要的調控因子, 在COPD急性加重期, 由于機體進一步缺氧, 更多的炎性細胞釋放, IL6、纖維蛋白原等更多因子激活, 肺血管重構增多, 表達更高水平的VEGF, 可見無論COPD穩定期還是急性加重期都以不同的方式參與COPD血管重塑及氣道重塑。

臨床上對患者的病情評估存在多種評分系統, APACHE評分是目前臨床上常見于評估危重患者病性最常見的方法,APACHEⅢ評分效果明顯優于APACHE II, 涵蓋了全身各系統的急性生理變化狀況, 客現的反映疾病當前的嚴重程度, 其評分高低是評估疾病嚴重程度的指標, 并與預后密切相關, 總分越高, 表示病情越重, 預后越差。為正確判斷預后提供了條件［8］, 本研究發現 , 治療后 VEGF 值 (109.16±50.85)、APACHE III值(26.45±3.37)明顯低于治療前(明顯改善或改善)VEGF值 (213.91±72.00)、APACHE III(42.35±4.22)(P<0.05), PCT 水平與APACHE III評分明顯相關, 在COPD急性加重期, 更能準確的反映病情的嚴重程度, 為治療提供一定的幫助。

綜上所述, VEGF不僅可以作為老年性AECOPD患者的診斷指標, 同時動態監測患者血清VEGF水平變化有利于對患者的病情進行更全面的評估, 有助于患者的預后判斷。

［1］Peduzzi P, Shatney C, Sheagren J, et al.Predictors of bacteremia and Gram-negative bacteremia in patients with sepsis.Arch Intern Med,1992, 152(3):529-535.

［2］Stolz D, Christ, Criain M, Bingisser R, et al.Antibiotic treatment of exacerbation of COPD: a randomized controlled trial comparing procalcitonin guidance with standard therapy.Chest, 2007,131(1):9-19.

［3］Bozinovski S, Hutchinson A, Thompsen M, et al.Serum amyloid a is a biomarker of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease.Am J Respir Crit Care Med, 2008(177): 269-278.

［4］Kasahara Y, Tuder R M, Cool C D, et al.Endothelial cell death and decreased expression of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor 2 inemphysema.Am.J.Respir, Crit.Care Med, 2001:163, 737-744.

［5］Kranenburg, A.R., de Boer, et al.Enhanced bronchial expression of vascular endothelial growth factor and receptors (Flk-1 and Flt-1)in patients with chronic obstructive pulmonary disease.Thorax ,2005(60): 106-113.

［6］Kanazawa H, Asai K, Hirata K, et al.Possible effects of vascular endothelial growth factor in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease.Am.J.Med, 2003(114): 354-358.

［7］Adams JM, Difazio LT, Rolandelli RH, et al.HIF 1:a key mediator in hypoxia .ActaPhysiol Hung, 2009, 96(1): 19-28.

［8］陳衡華.APACHEⅢ評分對COPD急性加重期并呼吸衰竭患者病情評估的價值.中國實用醫藥, 2008(10):123.