鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合α－硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效分析

黃文森，鄧少雄，吳晴翼

(泉州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校內(nèi)科學(xué)教研室，泉州 362000)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，患病率由于診斷標準不同差異較大(28%－90%)［1］，而吸煙、年齡大于40歲及血糖控制不佳的糖尿病患者中周圍神經(jīng)病變患病率更高。DPN多為對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變，可累及感覺、運動及自主神經(jīng)，以感覺神經(jīng)受累為主，可導(dǎo)致嚴重的感覺缺失或疼痛、難治性潰瘍、感染以及創(chuàng)口難以愈合，甚至可能導(dǎo)致截肢，嚴重影響患者生活質(zhì)量，給患者帶來巨大痛苦。但目前尚無特效治療，本研究觀察了鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合α－硫辛酸對糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013－01～2013－05在福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院(泉州醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校教學(xué)醫(yī)院)內(nèi)分泌科住院治療的86例2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者。

入選標準:符合1999年WHO 2型糖尿病的診斷及分型標準［2］，并伴有下列3種情況:①肢體感覺及運動神經(jīng)障礙癥狀，如患肢麻木、針刺或灼熱樣疼痛、蟻行感或踏棉墊感等;②深淺感覺明顯減退，膝反射減退或消失;③肌電圖檢查提示運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)減慢。

排除標準:①1型糖尿病或其他特殊類型糖尿病;②妊娠、準備妊娠或哺乳期婦女;③合并嚴重感染或嚴重的心、肝、腎功能不全;④酮癥酸中毒及其他糖尿病急性并發(fā)癥;⑤頸腰椎病變、腦梗死、格林巴利綜合征、嚴重動靜脈血管性病變等原因引起的神經(jīng)病變;⑥藥物尤其是化療藥物引起的神經(jīng)毒性作用;⑦腎功能不全引起的代謝毒物對神經(jīng)的損傷［3］。

研究方案獲得福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會批準，遵循赫爾辛基宣言和藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)，試驗開始前征得受試者同意并簽署知情同意書。將86例DNP患者按照隨機數(shù)字表法隨機分為觀察組和對照組兩組。兩組患者性別、年齡、糖尿病病程、空腹血糖(FPG)、糖基化血紅蛋白(HbAlc)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組DNP患者治療前比較Table 1 Comparison of general clinical data before treatment between two groups

1.2 方法

1.2.1 用藥方法 所有患者均給予控制飲食、胰島素或口服降糖藥、B族維生素治療，使空腹血糖(FPG)和餐后2 h血糖(2 h PG)控制良好(FPG＜7.0 mmol/L，2 h PG＜10.0 mmol/L)，合并高血壓病或高脂血癥的患者同時予降壓、調(diào)脂等基礎(chǔ)治療。在此基礎(chǔ)上觀察組給予鼠神經(jīng)生長因子(廈門北大之路生物工程有限公司，商品名:恩經(jīng)復(fù)，國藥準字S20060052)18μg，用2 ml注射用水溶解后肌肉注射，每日1次，同時給予α－硫辛酸注射液(德國史達德大藥廠，商品名:奧力寶，國藥準字J20090105)600 mg加入生理氯化鈉溶液250 ml靜脈滴注，每天1次;對照組單用α－硫辛酸注射液600 mg加入生理氯化鈉溶液250 ml靜脈滴注，每天1次;兩組均連續(xù)治療3周，觀察期間糖尿病治療不變。

1.2.2 觀察方法 所有病例在治療前和治療后于清晨進行膝反射檢查，詢問癥狀輕重，并記錄;并采用丹麥產(chǎn)DISA2000型肌電圖儀在治療前和治療3周后對全部患者作神經(jīng)電生理檢查，室溫保持在20－28℃，患者皮膚在24－30℃，使用表面電極(刺激和記錄)，測定主側(cè)肢體正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)。

1.2.3 療效判斷 顯效:自覺癥狀消失，膝反射基本恢復(fù)正常，肌電圖神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)增加＞5 m/s或恢復(fù)正常;有效:自覺癥狀明顯減輕，膝反射未完全恢復(fù)正常，肌電圖NCV較治療前增加＜5 m/s;無效:自覺癥狀無好轉(zhuǎn)，膝反射無改善，肌電圖NCV無變化。總有效率為顯效與有效之和。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料用±s表示，計數(shù)資料用率表示。組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩樣本t檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效的對比

連續(xù)治療3周后，觀察組治療療效顯著高于對照組(81.82%vs69.05%，P＜0.05)。

表2 兩組臨床療效的對比 (例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between two groups(cases)

2.2 兩組治療前后MNCV和SNCV比較

治療后兩組MNCV和SNCV均較治療前改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);治療后觀察組MNCV和SNCV的改善情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05，見表3)。

表3 兩組治療前后MNCV和SNCV比較 (m/s)Table 3 Comparison of motor nerve conduction velocitiy and sensory nerve conduction velocitiy of medial nerve and common peroneal nerve between two groups(m/s)

2.3 兩組副作用比較

觀察組有2例患者出現(xiàn)鼠神經(jīng)生長因子注射部位疼痛，予熱敷及改變注射部位后疼痛緩解;其余患者治療過程中均未發(fā)現(xiàn)有明顯副作用。

3 討論

糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生機制復(fù)雜，很難以一種學(xué)說對其作出完整的解釋，多元論的發(fā)病觀點正被大家所共識。目前的研究多集中于高糖毒性導(dǎo)致代謝紊亂、氧化－抗氧化系統(tǒng)失衡、神經(jīng)營養(yǎng)障礙及細胞凋亡等，這些因素各自獨立又相互交聯(lián)作用導(dǎo)致DPN的發(fā)生。高血糖本身具有對神經(jīng)組織細胞損傷的毒性作用，同時增加山梨醇積聚、非酶糖基化異常和氧自由基的產(chǎn)生，引起糖尿病周圍神經(jīng)病變。隨著對高糖毒性導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞和神經(jīng)元病理生理改變的研究深入，已經(jīng)了解氧化應(yīng)激是導(dǎo)致包括DPN在內(nèi)的糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)鍵因素［4］。氧化應(yīng)激指機體遭受到各種有害刺激時，體內(nèi)產(chǎn)生過多的高活性分子如活性氧自由基，超出了機體對氧化物的清除能力，造成了氧化－抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致組織損傷的過程［5］。糖尿病氧化應(yīng)激狀態(tài)時，體內(nèi)產(chǎn)生過多的高活性分子不僅可直接氧化損傷蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸，造成神經(jīng)元和血管內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)和功能紊亂;而且氧化應(yīng)激還能通過多元醇途徑、糖基化終末產(chǎn)物途徑、蛋白激酶C途徑和氨基己糖途徑激活多種細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，改變細胞內(nèi)的能量代謝、基因表達及蛋白質(zhì)功能，最終使神經(jīng)元和內(nèi)皮細胞功能失調(diào)，細胞壞死或凋亡。α－硫辛酸是一種強效的抗氧化劑，具有獨特的雙硫鍵抗氧化分子結(jié)構(gòu)，可激活丙酮酸脫氫酶，使磷酸肌酸/肌酸和ATP/ADP之比恢復(fù)正常，可以清除多種高活性分子，并能再生其他抗氧化劑，維持機體正常的抗氧化水平，達到抑制脂質(zhì)過度氧化，保護血管內(nèi)皮功能，增加神經(jīng)Na+-K+-ATP酶活性，增加神經(jīng)營養(yǎng)血管的血流及改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度的作用［6］。此外有研究表明，應(yīng)用α－硫辛酸可以通過營養(yǎng)作用糾正糖尿病大鼠神經(jīng)肽類的缺陷，使神經(jīng)生長因子、神經(jīng)肽Y和P物質(zhì)恢復(fù)正常并促進神經(jīng)纖維再生。

另一方面，神經(jīng)生長因子是DPN最常累及的感覺神經(jīng)元和交感神經(jīng)元生長、發(fā)育、存活、功能維持所必需的營養(yǎng)因子，能誘導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)的合成、蛋白磷酸化、甲基化以及類似Ras蛋白基因表達所需酶的合成。胰島素缺乏和高血糖山梨醇相關(guān)的雪旺細胞受損，可使神經(jīng)生長因子合成減少，影響神經(jīng)微絲、微管的mRNA水平，導(dǎo)致神經(jīng)軸索營養(yǎng)障礙;而神經(jīng)生長因子逆向軸漿運輸障礙、受體表達異常則亦可影響神經(jīng)損傷后修復(fù)，進一步促使DPN的發(fā)生和發(fā)展。DPN時內(nèi)源性神經(jīng)生長因子的減少使得補充外源性神經(jīng)生長因子成為治療和緩解DPN臨床癥狀的一種可行方法。國外有研究表明，通過給予外源性的神經(jīng)生長因子，可以誘導(dǎo)感覺神經(jīng)元增加轉(zhuǎn)錄和翻譯神經(jīng)突蛋白從而促進神經(jīng)修復(fù)［7］。本研究采用的鼠神經(jīng)生長因子主要成分是從小鼠頜下腺中提取純化的神經(jīng)生長因子，與人體神經(jīng)生長因子的結(jié)構(gòu)同源性達90%以上，生物學(xué)效應(yīng)也無明顯的種間特異性，局部注射可使損傷局部藥物濃度大大提高，從而明顯增加其作用效果。鼠神經(jīng)生長因子目前已應(yīng)用于臨床，國內(nèi)有研究表明鼠神經(jīng)生長因子對于急性腦梗死、外傷性視神經(jīng)病變的治療均有助神經(jīng)功能的恢復(fù)［8，9］;對于糖尿病痛性神經(jīng)病變的療效優(yōu)于甲鈷胺［10］;治療慢性多發(fā)性周圍神經(jīng)病能改善感覺功能障礙，包括使感覺障礙的面積縮小、緩解神經(jīng)痛和提高患者生活質(zhì)量［11］。

本研究結(jié)果表明，鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合α－硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床療效優(yōu)于單用α－硫辛酸(P＜0.05)，進一步表明補充外源性神經(jīng)生長因子有助于修復(fù)病變神經(jīng)纖維、增加傳導(dǎo)速度，改善神經(jīng)感覺癥狀，與近年來國內(nèi)外研究結(jié)果一致。兩組治療后MNCV和SNCV均較治療前有顯著改善(P＜0.05)，聯(lián)合用藥組治療后MNCV和SNCV與單用α－硫辛酸組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，這可能與同時改善DPN發(fā)病機制的多個環(huán)節(jié)，產(chǎn)生疊加和互補作用有關(guān)。且治療過程中未發(fā)現(xiàn)有明顯的不良反應(yīng)，因此兩者聯(lián)合應(yīng)用是糖尿病周圍神經(jīng)病變的一種安全有效的理想治療方案。但鼠神經(jīng)生長因子價格較高，在一定程度上影響其在臨床上的推廣和應(yīng)用，且其遠期療效尚有待進一步的觀察和研究。

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