甲狀旁腺切除術對維持性血液透析患者腎性貧血及促紅細胞生成素劑量的影響

劉 猛，朱 江，袁自靜，王梅芳，蔡 婕

(南京醫科大學附屬江寧醫院腎內科，南京 211100;*通訊作者，E-mail:jnyysnk@163.com)

腎性貧血是慢性腎衰竭患者的常見并發癥之一，引起腎性貧血的主要原因是患者體內促紅細胞生成素(EPO)合成減少。隨著基因重組人促紅細胞生成素(r－HuEPO)的問世，大部分慢性腎衰竭患者貧血得到糾正。但仍有少部分患者對r-HuEPO治療反應低下，貧血糾正困難。近年來研究發現繼發性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是導致這類患者對r-HuEPO治療反應低下的重要原因之一［1］。國外越來越多的臨床證據表明，對SPHT患者實行甲狀旁腺切除術(parathyroidectomy，PTX)，可以降低血清甲狀旁腺激素(parathyroidhormone，PTH)水平，明顯改善尿毒癥患者的貧血狀況［2］。本研究旨在觀察并評價PTX加部分前臂自體移植術對伴有SHPT的維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者貧血改善和促紅細胞生成素用量的影響，并探討SHPT在腎性貧血中的作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析南京醫科大學附屬江寧醫院血液凈化中心2008－01～2011－12接受甲狀旁腺全切加部分前臂自體移植術的維持性血液透析患者27例，其中男性13例，女性14例，平均年齡(44.7±16.4)歲，平均透析時間為(93.6±54.6)月;原發病為慢性腎小球腎炎23例，梗阻性腎病1例，多囊腎2例，藥物性腎損害1例。所有患者術前均有不同程度的皮膚瘙癢、骨痛、肌無力或肌痛癥狀，根據患者臨床癥狀、體征，結合血生化及影像學表現診斷為SHPT。

1.2 手術指征

①嚴重的SHPT(iPTH＞800 ng/L)，伴有高鈣血癥和(或)高磷血癥;②用常規劑量的活性維生素D沖擊治療無效;③B超或ECT證實有1個以上的甲狀旁腺增大，其中至少1個直徑大于1cm或體積大于0.5 cm2，且有豐富的血流;④通過ECT檢查除外異位甲狀旁腺的存在。

1.3 術前透析方式及內科治療

所有患者均做標準血液透析，1周3次，4 h/次。23例患者做高通量透析，19例患者曾加做血液透析濾過(HDF)1次/周。有嚴重皮膚瘙癢者加做血液灌流。22例患者服用骨化三醇(商品名羅蓋全)，0.25－0.5 μg/d，5例服用阿法 D3;均做過沖擊治療(骨化三醇或阿法 D32μg/d，2－3次/周，3－6個月);無高血鈣者均口服碳酸鈣。所有患者上述治療均失敗。

1.4 觀察指標及檢測方法

觀察患者術前及術后第1，3，6，12個月時血紅蛋白(Hb)、紅細胞比積(Hct)、血清鐵蛋白(SF)、C反應蛋白(CRP)、白蛋白(Alb)、血清鈣(Ca)、磷(P)、堿性磷酸酶(ALP)、血清全段甲狀旁腺激素(iPTH)和尿素清除指數(Kt/V)以及手術并發癥等，并記錄各時間段患者促紅細胞生成素用量等數據。血清iPTH測定應用酶聯免疫吸附法，CRP與鐵蛋白用散射比濁法測定，其他血紅蛋白、血清鈣、磷、白蛋白等均采用全自動生化分析儀測定。

1.5 統計學分析

采用SPSS12.0統計軟件包進行統計學處理，所有資料均采用(±s)表示，組間比較用t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PTX前后血清iPTH及鈣磷變化

27例維持性血液透析患者術前iPTH水平均較高，平均為(1 457.4±452.6)ng/L。術后自第1月起即顯著下降至理想水平(P＜0.05)，并在隨后的12個月隨訪期間內，處于穩定狀態。血清鈣在術后第1月迅速下降至(2.0±0.2)mmol/L(P＜0.05)，從第3月開始逐漸上升，達到生理水平。血清磷水平術后也呈快速顯著降低(P＜0.05)，隨訪至12月時仍維持在較低水平。血清ALP在術后也逐漸下降，6月和12月達到正常人水平(見表1)。

表1 27例繼發性甲狀旁腺功能亢進癥患者術前、術后各生化指標的變化Table 1 Changes of biochemical markers in patients with secondary hyperparathyroidism before and after surgery

2.2 PTX前后貧血指標及EPO用量變化

PTX術后第1月Hb及Hct較術前略有下降，但無統計學意義，術后第3月開始二者逐漸上升，至術后12月時，分別為(119.2±8.7)g/L和(35.0±3.9)%，較術前上升了 24.0%和15.0%，與術前比較差異有統計學意義(P＜0.05，見圖1及圖2)。PTX術前患者平均EPO用量為(9 986.6±1 732.2)U/周，PTX術后EPO用量顯著減少，至術后12月時，減少至(6 317.5±1 327.4)U/周，與術前比較差異有統計學意義(P＜0.05，見圖3)。

2.3 PTX前后其他可能影響貧血的因素的變化

本組27例患者血清白蛋白、鐵蛋白及CRP值均在正常范圍，Kt/V＞1.2，且術前與術后各觀察階段比較其差異均無統計學意義，表明本組患者無鐵缺乏、營養不良、炎癥和透析不充分的狀況存在。

圖1 SHPT患者術前及術后血紅蛋白的變化Figure 1 Changes of hemoglobin before and after parathyroidectomy in SHPT patients

圖2 SHPT患者術前及術后紅細胞壓積的變化Figure 2 Changes of hematocrit before and after parathyroidectomy in SHPT patients

圖3 SHPT患者術前及術后EPO用量的變化Figure 3 Changes of EPO dose before and parathyroidectomy in SHPT patients

2.4 PTX外科并發癥

有2例患者術后出現喉返神經損傷。表現為聲音嘶啞，但無吞咽障礙及呼吸困難等，經過對癥處理，均于6個月后好轉。余25例患者無外科并發癥。

3 討論

腎性貧血是慢性腎衰竭患者的常見并發癥，貧血的持續存在嚴重影響患者的臟器功能、生活質量和遠期預后，因此積極尋找貧血的原因并加以防治顯得尤為重要。目前認為促紅細胞生成素(EPO)合成不足是其主要原因。隨著基因重組人促紅細胞生成素(r-HuEPO)在臨床的廣泛使用，大多數腎性貧血得到了有效糾正。但臨床中人們也發現部分患者雖經充分透析、補充造血原料以及排除出血、炎癥、血液系統疾病等因素的影響后，足量使用EPO治療，血紅蛋白水平仍持續處于低水平不易糾正。一些研究表明，繼發性甲狀旁腺功能亢進是導致EPO治療反應低下的主要因素之一［1］。

本組研究結果表明，在甲狀旁腺切除術后，患者iPTH水平迅速下降，自第1個月起即降至理想水平，并在隨后12個月的隨訪期間內，處于穩定狀態。同時Hb及Hct水平逐漸上升，至術后12個月時，分別上升了24.0%和15.0%，兩項指標均達到美國DOQI指南的靶目標。而促紅細胞生成素的用量卻明顯減少。而研究對象PTX術前后血清鐵蛋白、血清白蛋白、CRP、Kt/V值均在達標范圍之內，治療前后上述參數比較差異無統計學意義，由此可排除鐵缺乏、營養不良、炎癥、透析不充分對貧血的影響。從而證明了SHPT患者PTH的過度分泌是影響腎性貧血及引起r－HuEPO低反應的關鍵因素之一。

SHPT影響腎性貧血的機制目前尚不明確。多年以來，人們對SHPT影響腎性貧血的機制進行了深入的探討，表明可能存在以下機制:①抑制紅細胞的生成:iPTH對紅系暴式形成單位、紅系集落形成單位、粒系集落形成單位和血紅蛋白合成均有抑制作用，且高iPTH使破骨細胞活性增強，骨鹽溶解，骨質重吸收并代之以纖維組織，引起纖維性骨炎，破壞了造血微環境［3］。SPHT患者由于維生素D缺乏導致促紅細胞生成素的減少，直接或間接對促紅細胞生成素釋放、紅細胞產生、生存、丟失產生影響［4］。②加速紅細胞的死亡:高iPTH抑制紅細胞膜鈣泵活性，使細胞內鈣增加，脆性增大;高iPTH還能抑制Na+-K+-ATP酶活性，抑制紅細胞糖酵解，干擾能量代謝，使紅細胞壽命縮短［5］;高iPTH增加紅細胞的滲透性，加速溶血［6］。③降低對r－HuEPO的反應性:iPTH通過下調骨髓紅系干細胞上的促紅細胞生成素受體的表達，抑制對r－HuEPO發揮作用，干擾紅細胞的生成［7］。以上因素的共同參與導致EPO治療反應低下、貧血加重。

總之，甲狀旁腺功能亢進可加重貧血，并降低促紅細胞生成素的效力。因此，在臨床中處理那些對EPO治療效果不佳的腎性貧血患者，除應考慮缺鐵、感染、營養不良、藥物等因素外，還應檢查患者的PTH水平，對存在甲狀旁腺功能亢進患者應給予藥物干預，嚴重者可考慮手術治療。

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