鹽酸右旋美托咪定對食管癌根治術患者圍術期肺功能及炎性反應的影響

李沛函，韓雪萍，孫 政，王海濤，康鑫鑫

鄭州大學第一附屬醫院麻醉科 鄭州 450052

食管癌是我國最常見的消化道惡性腫瘤之一，患者大多數為中老年人，術前常伴有營養不良和代謝紊亂，循環和呼吸系統的合并癥相對較多，心、肺等重要器官的儲備功能下降，對手術和麻醉的耐受能力下降。食管癌根治術麻醉期間，由于單肺通氣、長時間機械通氣、特殊的手術體位等原因會導致患者肺功能下降及炎性因子大量釋放，損傷肺和心臟等重要器官，影響手術預后[1-2]。鹽酸右旋美托咪定為新型高選擇性腎上腺素能受體激動劑，研究[3]顯示其具有細胞保護和抗炎的作用。有關鹽酸右旋美托咪定對圍術期肺保護的研究較少，且觀點并不完全一致[4-5]。該研究擬觀察鹽酸右旋美托咪定對食管癌根治術患者圍術期肺功能及炎性反應的影響，為該藥的臨床應用提供參考。

1 對象與方法

1.1病例選擇及分組選擇鄭州大學第一附屬醫院2012年2月至6月擬行食管癌根治術的患者60例，ASAⅠ～Ⅱ級，年齡50～73歲，體質指數18.0～25.0 kg/m2，術前肺功能檢查正常，均無肝腎及內分泌功能異常、高血壓、心動過緩、心律失常、電解質紊亂、神經精神疾病、神經肌肉系統疾病和食物藥物過敏史等。患者術前未行放化療且戒煙8周以上，術前3周內未用激素類、非甾體類抗炎鎮痛藥等。將患者分為對照組(C組)、D1組和D2組3組(n=20)。該研究經鄭州大學第一附屬醫院倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2麻醉方法入室前30 min靜脈注射鹽酸戊乙奎醚0.01 mg/kg。入室后監測無創血壓、心電圖和脈搏氧飽和度。局麻下行橈動脈置管監測平均動脈壓，中心靜脈穿刺置管監測中心靜脈壓。3組患者麻醉誘導：依次靜脈注射咪達唑侖0.05 mg/kg，芬太尼4 μg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg，順阿曲庫銨0.1 mg/kg。充分給氧去氮后，經口明視置入左進雙腔支氣管導管，均一次插管成功，接Omeda麻醉機行機械通氣，設置潮氣量為6～8 mL/kg，呼吸頻率為15～18 min-1，吸呼比為12.0，吸入氧濃度為100%，維持氣道壓<30 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，呼氣末二氧化碳分壓35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。麻醉誘導后D1組和D2組分別以0.3和0.5 μg/(kg·h)的劑量靜脈泵入鹽酸右旋美托咪定，手術結束前30 min停止輸注；C組輸注等量生理鹽水。3組麻醉維持：均靶控輸注丙泊酚，血漿靶質量濃度為3～5 mg/L，靜脈泵注瑞芬太尼0.15～0.20 μg/(kg·min)，間斷靜脈注射順阿曲庫銨0.05 mg/kg。術中使用腦電監測儀監測大腦雙頻指數(BIS)，并根據BIS值調整藥物的輸注速度，維持BIS值于45～65。術中維持平均動脈壓和呼吸頻率波動不超過基礎值的20%。

1.3觀察指標分別于麻醉誘導前(T0)、單肺通氣開始前(T1)、單肺通氣結束(T2)、關胸(T3)、術后24 h(T4)取橈動脈血樣各1 mL，采用便攜式臨床血氣分析儀(Abbott公司，美國)行血氣分析，記錄動脈血氧分壓，計算肺泡-動脈氧分壓差和呼吸指數；于T1、T2、T3記錄潮氣量、氣道平臺壓、氣道峰壓和呼氣末正壓，計算肺有效順應性。于T0、T3、T4時刻取橈動脈血樣3 mL，置入EDTA抗凝試管，4 ℃下3 000 r/min離心10 min，取上清液，-80 ℃超低溫冰箱保存備用，采用ELISA法測定血漿腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和人肺表面活性特異蛋白D(SP-D)的含量；記錄單肺通氣時間和出血量。

1.4統計學處理采用SPSS 17.0進行分析。應用重復測量數據的方差分析比較3組患者不同時間呼吸力學指標、動脈血氣分析指標和血漿TNF-α、SP-D含量的差異。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 3組患者一般情況比較見表1。3組患者的年齡、性別、體質指數、手術時間、單肺通氣時間和出血量差異均無統計學意義(P>0.05)，術中血流動力學平穩。

表1 3組患者一般情況的比較

2.2 3組患者不同時間動脈血氣分析指標、呼吸力學指標及血漿TNF-α、SP-D的比較見表2～4。

表2 3組患者不同時間動脈血氣分析指標比較(n=20)

*：與T0時比較，P<0.05；#：與C組比較，P<0.05。

表3 3組患者不同時間呼吸力學指標比較(n=20)

*：與T1時比較，P<0.05。

表4 3組患者不同時間血漿TNF-α、SP-D含量比較(n=20) μg/L

*：與T0時比較，P<0.05；#：與C組比較，P<0.05。

3 討論

研究[4]發現機械通氣時肺泡的過度擴張和反復開放閉合所產生的切應力以及局部肺的萎縮可誘發肺部的炎癥反應，進一步引起炎癥級聯反應。另外，單肺通氣可造成肺內分流、氣道壓力升高、肺缺血再灌注損傷以及通氣比例失調等，同時也可導致多種炎性因子釋放而觸發全身炎癥反應。由于炎癥反應在致肺損傷中發揮重要作用，因此通過抑制炎癥反應來改善圍術期食管癌根治術患者的肺功能是合理可行的策略，也是研究熱點之一。

TNF-α在炎癥反應中發揮重要作用，這種由單核細胞和巨噬細胞產生的細胞因子能引起腫瘤細胞壞死，同時具有對抗感染和免疫調節的作用，是炎癥早期最具影響的炎性介質之一。Hofer等[3]在應用盲腸結扎及穿孔所致的敗血癥小鼠模型中，應用鹽酸右旋美托咪定后發現炎性因子如TNF-α表達下降，提高了敗血癥小鼠的存活率。該研究結果顯示單肺通氣后，C組血漿TNF-α含量明顯升高；而D1、D2組各時點的TNF-α均較對照組明顯下降，表明鹽酸右旋美托咪定對食管癌根治術中肺部炎性反應有一定程度的抑制作用。

SP-D是肺表面活性特異蛋白的一種，其水平可以反映肺上皮細胞 SP-D的產生和細胞通透性。 Tasdogan等[6]用博來霉素復制了急性肺損傷模型，發現在注入博來霉素的第7～28天，模型動物血漿SP-D增加。該研究結果顯示：C組患者在單肺通氣后血漿SP-D升高，而D1組和D2組血清SP-D升高幅度較C組明顯降低，可能是鹽酸右旋美托咪定抑制粒細胞在肺內聚集，從而減輕肺功能的損傷，但其具體機制尚不明確。

肺泡-動脈氧分壓差和呼吸指數均是反映肺彌散功能的指標，可較準確地反映肺損傷的程度，其水平和肺損傷的程度呈正相關[7]。肺有效順應性是反映肺組織彈性的指標，肺表面活性物質失活或丟失、肺不張、支氣管痙攣、分泌物阻塞、肺水腫等均會影響肺的有效順應性[4]。該研究結果顯示，單肺通氣期間3組的肺泡-動脈氧分壓差、呼吸指數均明顯升高，肺有效順應性均降低，其中對照組變化最為明顯，而D2組變化最小，提示該組肺功能受損較輕，這可能與鹽酸右旋美托咪定通過發揮抗炎作用而減輕肺組織水腫和(或)降低肺表面活性物質的活性或者生成有關[8]。

該研究中3組患者血漿TNF-α、SP-D、肺泡-動脈氧分壓差和呼吸指數在術后24 h恢復至正常水平，提示鹽酸右旋美托咪定作為食管癌根治術患者的麻醉用藥，對患者肺功能的影響為暫時性的，對術后肺功能的恢復無明顯影響。同時，研究結果表明D2組抑制炎性反應的效果較D1組明顯，提示鹽酸右旋美托咪定的抗炎作用可能與其劑量有關。該試驗結果和鹽酸右旋美托咪定在動物實驗中抑制炎癥介質的表達的研究結果相吻合[5]。但是該研究缺少多中心、大規模、隨機對照試驗，且僅局限于臨床觀察，對于鹽酸右旋美托咪定具體的抗炎機制未進行更深入更系統的研究，需要在以后的研究中進一步探討。

綜上所述，鹽酸右旋美托咪定能夠抑制食管癌根治術患者圍術期的炎性反應，并改善肺功能。

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