潑尼松聯合霉酚酸酯結合中藥治療重癥IgA腎病

王麗偉

(解放軍藝術學院院務部門診部，北京，100081)

IgA腎病在腎小球疾病中是較為常見的一種臨床病理綜合征，發(fā)病率可高達原發(fā)性腎小球腎炎疾病總數的25% ～33%[1]，研究表明約有1/3的IgA腎病患者會最終發(fā)展成為終末期腎功能衰竭[2]。臨床上主要表現為蛋白尿和反復發(fā)作性血尿，部分患者出現高血壓和腎功能不全[3]。發(fā)病原因和發(fā)病機制不明，目前推斷循環(huán)中免疫復合物沉積于系膜區(qū)可能是一個重要的原因。此種復合物通過激活補體、介導炎癥和自身免疫過程，在整個發(fā)病過程中涉及眾多的炎性因子;另外細胞介導的不伴體液免疫的致腎炎的過程也可能是發(fā)病的機制[4]。病理特點是腎小球系膜增生基質增多、出現IgA為主的沉積物。Lee提出IgA腎病按病理變化分為5型[5]。IgA腎病預后情況與患者的臨床類型、腎活檢病理的改變輕重有著密切聯系。Lee氏Ⅱ級以下的輕型IgA腎病僅表現為少量蛋白尿或血尿、腎活檢病理損害輕微，患者預后較好，而Lee氏分級Ⅲ級以上診斷為重癥IgA腎病，有大量蛋白尿(＞1.0g/24 h)以及高血壓和腎活檢病理有袢壞死，新月體形成等病變大幅增加或腎小球硬化比例升高、同時腎小管受損、腎間質纖維化較重，這些情況使得患者預后不佳，需給予積極治療，以改善預后[6－7]。

針對Lee氏III級以上的患者，可的松類激素治療可以減少蛋白尿和減低終末期腎功能衰竭的風險[8]，目前較常用的治療方法采用激素聯合細胞毒藥物[9－10]，比如，采用潑尼松聯合環(huán)磷酰胺(CYC)治療重癥IgA腎病患者可以提高緩解率[7，11]。由于IgA腎病發(fā)病主要是由于體內T細胞失調、B細胞過度反應所致[4，12－13]，利用環(huán)磷酰胺、激素等藥物調節(jié) T 細胞和B細胞的免疫功能，對預后改善有很好的作用[12]。但其不良反應發(fā)生率高，部分病例作用不明顯[3]。現已有研究表明霉酚酸酯(MMF)可用于治療IgA腎病[14－15]。MMF的活性成分霉酚酸能夠選擇性抑制嘌呤代謝，能夠對T、B淋巴細胞增生進行有效抑制同時對于內皮細胞黏附分子的表達和白細胞向炎癥位點募集產生抑制。同時可增強對單核細胞增殖的抑制作用，其能夠誘導免疫細胞分化，進一步減輕炎癥反應，同時能夠直接抑制B淋巴細胞的增殖，從根本上阻斷抗體的生成，高效地降低黏附分子活性，使炎細胞滲出率減少，阻止內皮細胞及系膜細胞的增殖，所表現的腎毒性不明顯[16－17]。MMF與 CYC相比，在治療某些腎臟疾病，如狼瘡性腎炎患者時不僅臨床療效良好，而且不良反應較少[18]。但目前尚無有關研究就MMF與CYC對于Lee分級Ⅲ級以上、重癥IgA腎病的臨床療效進行評價，因此，本研究通過對潑尼松聯合MMF結合中藥湯劑治療重癥IgA腎病的療效觀察，與潑尼松聯合CYC治療效果比較，進而探討MMF結合中藥湯劑治療重癥IgA的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2006年1月至2010年1月在西京醫(yī)院腎臟內科住院的重癥IgA腎病患者84例，經腎活檢確診并符合入選標準，其中男性患者51例，女性患者33例，根據入院先后順序按隨機原則入組，分別給予潑尼松聯合MMF結合中藥湯劑治療(MMF組，n=42)，或采用潑尼松聯合CYC治療(CYC組，n=42)。其中MMF組患者中，男性患者24例，女性患者18例，年齡19.2～68.4歲，平均(39.8±3.81)歲。CYC組患者中，男性患者27例，女性患者15例，年齡21.1～61.7歲，平均(34.4±6.78)歲。

1.1.1 入選標準 1)年齡在18～70歲之間;2)病理指標:經腎活檢病理被確診為IgA腎病，Lee分級為Ⅲ級以上;3)臨床指標:尿蛋白定量≥1.0 g/24 h、血肌酐＜ 267 μmol/L(3 mg/dl)。

1.1.2 排除標準 1)年齡小于18歲或大于70歲;2)已懷孕女性或觀察期間有妊娠意向的女性;3)存在重度感染或免疫功能缺陷;4)存在紫癜性腎炎、乙型肝炎病毒相關性腎炎或其他繼發(fā)性疾病;5)存在肝臟疾病或者肝功能不全;6)血肌酐＞267μmol/L(3mg/dl)或腎小球濾過率＜30 mL/min;7)入組前1個月內接受過其他免疫抑制劑治療。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 所有患者口服潑尼松0.8～1.0 mg/(kg·d)，6～8周后逐步減量至10 mg/d維持。

MMF組:誘導期劑量1.5 g/d，持續(xù)6個月;維持期劑量0.75～1.0 g/d，持續(xù)12個月。同時服用中藥湯劑調氣清熱，活血利濕方。組成為:柴胡12 g、黃芩12 g、枸杞子15 g、菊花10 g、白術20 g、白芍15 g，川芎15 g、生大黃8～15 g。濕熱顯著者，加用蒼術20 g、薏苡仁30 g、豬苓12 g、茯苓20 g;脾腎虛損顯著者，加黃芪 60 g、山藥15 g、黃精12 g、杜仲15 g、巴戟天15 g、山茱萸15 g。每日1劑，水煎服，并隨證加減。

CYC組:誘導期劑量為0.8～1.0 g/月，靜脈滴注，持續(xù)6個月;維持期劑量0.8～1.0 g/3月，持續(xù)12個月，總量8～10 g。其他治療:所有患者在無禁忌癥情況下均接受血管緊張轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張受體抗劑(ARB)治療，對于高血壓者合并使用鈣拮抗劑，盡量控制血壓＜17/11 kpa(130/80 mmHg)，水腫明顯者加用利尿劑。部分患者同服用潘生丁等可抗血小板作用的藥物，對兩組比較的差異無統計學意義(P ＞0.05)。

1.2.2 觀察指標 對所有患者進行為期18個月以上的隨訪，每月1次，對病情變化、不良反應進行觀察、記錄，并進行實驗室檢測，監(jiān)測患者24 h尿蛋白定量、尿紅細胞計數、血肌酐、血漿白蛋白、內生肌酐清除率、血漿總蛋白、三酰甘油、總膽固醇以及天門冬氨酸氨基轉移酶和丙氨酸氨基轉移酶變化情況。

1.2.3 療效判斷標準 療效評估參考以前的研究并做了部分改動[12]，完全緩解(CR)即24 h尿蛋白定量＜0.4 g/d，血清白蛋白＞35 g/L，腎功能表現穩(wěn)定;部分緩解(PR)即24 h尿蛋白定量下降程度超過了基礎值的50%，其腎功表現穩(wěn)定。無效(NR)即24 h尿蛋白定量下降比基礎值小至少50%，或在觀察期內患者的血肌酐水平在原有基礎上升高50%以上，持續(xù)時間超過兩個月。有效率=完全緩解率+部分緩解率。

1.3 統計學處理 應用SPSS 12.0統計軟件進行統計學處理，計量數據所采用的是(±s)來表示的，組間比較采用的是t檢驗的方法，計數資料則用例數的百分率來表示，而組間的比較則是用卡方檢驗的方法。以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況 接受治療前MMF組和CYC組患者在年齡、性別、血壓、24 h尿蛋白定量、尿紅細胞計數、血漿白蛋白水平、腎臟病程、腎損害臨床表現及腎臟病理改變等指標方面的差異無統計學意義(P＞0.05)，詳見表1。

表1 治療前患者體征比較

表2 霉酚酸酯及CYC治療治療后的影響

2.2 臨床療效 潑尼松聯合MMF結合中藥湯劑組完全緩解16例(38.1%)，部分緩解20例(47.6%)，總有效率85.7%，潑尼松聯合 CYC組完全緩解9例(21.4%)，部分緩解 17例(40.4%)，總有效率61.8%，潑尼松聯合MMF結合中藥湯劑組總有效率明顯優(yōu)于CYC組(P=0.013)。此外，潑尼松聯合MMF結合中藥湯劑治療組中有37例(88.1%)患者尿沉渣紅細胞計數下降＞50%，潑尼松聯合CYC治療組中則僅有26例(61.9%)患者尿沉渣紅細胞計數下降＞50%;MMF結合中藥湯劑治療組中僅有2例(4.8%)患者血肌酐上升超過治療基值50%，CYC治療組中則有7例(16.7%)患者血肌酐上升超過治療基值50%，(P＜0.05)。在整個研究觀察期內，所有患者血壓均得到有效控制，兩組間無統計學意義(P＞0.05)，詳見表2。

2.3 兩組患者治療前后主要實驗室指標變化 詳見表3。

表3 兩組患者治療前后主要實驗室指標變化

2.4 不良反應 MMF組治療半年后1例并發(fā)帶狀皰疹，1例在經過3個月治療后出現了上呼吸道感染并發(fā)癥，白細胞下降以及肝酶升高的現象沒有出現。CYC組不良反應出現8例次，而3例在治療過程中出現了較明顯的惡心和嘔吐等一系列消化道癥狀。細菌性肺炎1例、帶狀皰疹1例、白細胞下降1例、肝酶升高以及脫發(fā)各出現1例。結果見表4。

表4 MMF組和CYC組不良反應比較

3 討論

本研究結果表明，應用潑尼松聯合MMF結合中藥湯劑或是潑尼松聯合CYC治療重癥IgA腎病均取得了一定的療效，但MMF組的總有效率高于CYC組而不良反應少(P＜0.05)。MMF組治療半年后有1例并發(fā)帶狀皰疹，1例在經過3個月治療后出現了上呼吸道感染并發(fā)癥，白細胞下降以及肝酶升高的現象沒有出現。這與本研究所用MMF的初始劑量較小有一定的關系[19]。有學者認為MMF治療腎小球疾病合理用藥劑量應該在1.5～2.0g/d范圍內，如果小于或是大于此范圍效果都不明顯，而且劑量過大還容易發(fā)生不良反應。臨床經驗表明針對于中國患者1.5/d的初始劑量是最佳劑量，在治療中要把握好長療效，慢減藥的原則。同時錯開兩種藥的減量時間防止對療效產生不良影響。

IgA腎病中醫(yī)屬“尿血”“尿濁”范疇，其重證多因氣血失和，濕熱內聚，瘀血阻絡，血絡損傷而成，辨證以正虛為主，或虛中有實，或虛實錯雜。故治療以調氣清熱，活血利濕為原則。方中柴胡辛平升發(fā)，舒利膽腑，暢達三焦，黃芩苦寒，清理郁積之火;菊花疏散上焦之熱;配白芍益陰柔肝，白術溫中健脾以化中焦之濕，枸杞子補腎益精，養(yǎng)肝補血，川芎配大黃行滯以活血，逐瘀散結，隨癥化裁，蒼術、薏苡仁、豬苓、茯苓等清利濕熱、淡滲水濕;黃芪、山藥、黃精、杜仲、巴戟天、山茱萸等健脾益腎。全方寒溫并用、攻補兼施，達氣化水行，血行脈內，濕熱瘀毒祛除的作用。

經過臨床18個月的治療，兩組患者24 h尿蛋白定量均有很大幅度的下降，但是聯合用藥MMF組效果要明顯的優(yōu)于CYC組，其差異具有統計學意義(P＜0.05)。兩組患者血清白蛋白及總蛋白均較治療前升高(P＜0.05)，但MMF治療組患者血清膽固醇、三酰甘油較治療前明顯降低(P＜0.01)，而CYC治療組患者則無明顯變化。血脂變化是否能夠影響腎臟疾病一直是醫(yī)學界爭議的話題，但血脂的變化會影響到腎病患者的并發(fā)癥以及心血管系統疾病發(fā)生及其預后卻是不爭的事實。同時更是會直接影響到腎病患者的生存質量，目前尚不清楚MMF在重癥IgA腎病患者中降低血脂的機理，有待于更加深入的研究。

綜上，潑尼松聯合MMF結合中藥湯劑在臨床上治療重癥IgA腎病，中醫(yī)辨證施治，扶正祛邪，整體調節(jié)，作用緩慢持久，可長期服用，配合西藥，取長補短，充分發(fā)揮各自優(yōu)勢，可起到提高療效，緩解病情，縮短療程，延緩或阻止腎衰的進程。緩解率明顯高于潑尼松聯合CYC靜脈滴注療法，能更有效降低患者24 h尿蛋白定量，改善患者血脂和血漿白蛋白水平，維持患者腎功能穩(wěn)定，并且MMF不良反應發(fā)生率顯著低于CYC療法。但MMF價格較高，因此其在臨床上的推廣應用仍有待于進一步深入探討。

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