新活素對急性心肌梗死患者心率變異性的影響

馬晶茹，譚力力，金霞，張繼紅，李飛，周雪

（沈陽醫(yī)學(xué)院沈洲醫(yī)院心內(nèi)科，沈陽 110036）

心率變異性（heart rate variability，HRV）是竇性心律在一定時間內(nèi)周期性改變的現(xiàn)象，是反映交感、副交感神經(jīng)張力對調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)動態(tài)平衡的重要指標(biāo)，可對AMI的預(yù)后提供預(yù)測，也是評價AMI藥物干預(yù)的重要手段［1］。急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是臨床常見的危重癥，AMI后存在自主神經(jīng)受損并有動態(tài)變化。本研究觀察了AMI患者使用凍干重組人腦利鈉肽（lyophilized recombinant human brain natriuretic peptide，Lrh-BNP）（商品名：新活素，成都諾迪康生物制藥有限公司生產(chǎn)）前后HRV的變化，旨在探討Lrh-BNP治療對無明顯心力衰竭的前壁和下壁AMI患者自主神經(jīng)功能的影響，分析其降低心血管事件發(fā)生率的可能機制。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月至12月于我院住院治療的AMI患者56例，診斷符合WHO制定的AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。排除血壓＆lt;90/60 mmHg、心源性休克、血容量不足或其他臨床情況禁忌Lrh-BNP治療的病例，排除嚴(yán)重肝腎功能不全、瓣膜性和肺源性心臟病。其中，男38例（67.86%），女18例（32.14%）；年齡（60.03±11.98）歲；前壁梗死 31例（55.36%），下壁梗死25例（44.64%）。Killp分級為Ⅰ～Ⅱ級，無其他合并癥。選擇與AMI組年齡相仿的同期健康體檢者30例作為正常對照組。其中，男20例（66.67%），女10例（33.33%），通過詢問病史、心電圖、胸部X線、心臟彩超、生化檢查排除有器質(zhì)性心臟病、高血壓、糖尿病。Holter記錄時維持正常體力活動。

1.2 方法

所有AMI患者均在發(fā)病后1周內(nèi)完成24 h Holter檢測，檢測中均臥床休息。將AMI患者分成2組：對照治療組21例，接受常規(guī)治療；新活素治療組35例，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用Lrh-BNP，采用負(fù)荷劑量（0.5～2.0 μg·kg-1）靜脈推注，隨后按維持劑量（0.007 5～0.015 0 μg·kg-1·min-1，連續(xù)靜注 24 h）進行微量泵注射。2組患者在治療前和治療24 h后均測定NT-proBNP水平。

進行HRV時域指標(biāo)分析：SDNN（ms）：全部正常竇性心搏（NN）間期標(biāo)準(zhǔn)差，適用于24 h長程的HRV 總體分析；SDANN（ms）：每 5 min NN 間期均值的標(biāo)準(zhǔn)差，反映交感神經(jīng)功能；RMSSD：相鄰NN間期差值的均方根；PNN50：相鄰NN間期差值＆gt;50 ms的百分比。頻域指標(biāo)分析：低頻（low frequency，LF）和高頻（high frequency，HF），可評估心臟交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)活動的均衡性。經(jīng)計算機處理得到24 h HRV時域和頻域分析結(jié)果。時域：（1）SDNN＆lt;50 ms為 HRV明顯降低，＆lt;100 ms為中度減低；（2）RMSSD＆lt;15為HRV明顯降低。頻域：0.040～0.150 Hz為LF成分，反映交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)功能；0.150～0.401 Hz為HF成分，反映迷走神經(jīng)功能。所有AMI患者在發(fā)病1周內(nèi)行心臟超聲檢查，EF值＆gt;50%。對入選的AMI患者追蹤隨訪1年，觀察心功能不全及病死率的發(fā)生。心功能不全的標(biāo)準(zhǔn)為紐約心臟病學(xué)會（NYHA）Ⅲ～Ⅳ級，且左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，EF）值＆lt;50%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 AMI組與正常對照組HRV的比較

對AMI患者1周內(nèi)測定HRV，結(jié)果顯示：各項指標(biāo)均低于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＆lt;0.001）。見表1。

表1 AMI組與正常對照組HRV時域指標(biāo)比較（±s）Tab.1 Comparison of time domain indexes between AMI group and normal control group（±s）

表1 AMI組與正常對照組HRV時域指標(biāo)比較（±s）Tab.1 Comparison of time domain indexes between AMI group and normal control group（±s）

1）P＆lt;0.01 vs normal control group.

Group n SDNN（ms） SDANN（ms） RMSSD（ms） PNN50（%）AMI 56 80.22±20.281） 66.73±23.071） 26.46±6.291） 3.94±2.061）Normal control 30 138.73±29.84 120.85±25.68 69.03±24.34 11.65±4.04

2.2 Lrh-BNP治療后HRV時域和頻域分析指標(biāo)的比較

新活素治療組與對照治療組組內(nèi)治療后與治療前比較，除PNN50（%）無差別外，其余HRV時域和頻域分析指標(biāo)均有所增加。且2組治療后組間相比，除RMSSD外差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＆lt;0.05）。2組治療后心率均減慢，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＆lt;0.05）。見表2。

2.3 Lrh-BNP對AMI患者預(yù)后的影響

隨訪56例AMI患者1年，其中5例隨訪期間死亡。新活素治療組死亡1例（1/35，2.8%），心功能不全6例（6/35，17.1%）；對照治療組死亡4例（4/21，19.0%），心功能不全 8例（8/21，38.1%），新活素治療組病死率及心功能不全的發(fā)生率較對照治療組顯著降低（P＆lt;0.05）。

2.4 Lrh-BNP對不同部位AMI HRV時域指標(biāo)的影響

在新活素治療后前壁AMI患者HRV時域指標(biāo)改善程度與下壁AMI相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＆gt;0.05）。見表3。

表2 新活素治療組與對照治療組治療前后HRV參數(shù)情況（±s）Tab.2 HRV parameters of the Lrh-BNP treatment group and control treatment group before and after treatment（±s）

表2 新活素治療組與對照治療組治療前后HRV參數(shù)情況（±s）Tab.2 HRV parameters of the Lrh-BNP treatment group and control treatment group before and after treatment（±s）

Comparison between pre-treatment and post-treatment within the same group，1）P＆lt;0.05；the two groups after treatment，2）P＆lt;0.05.

HRV parameters Lrh-BNP treatment group Control treatment group Pre-treatment Post-treatment Pre-treatment Post-treatment SDNN（ms） 80.7±8.3 101.5±8.51），2） 80.6±9.4 89.4±8.61）SDANN（ms） 60.1±8.6 90.6±9.81），2） 62.5±9.3 66.9±9.21）RMSSD（ms） 22.9±13.1 36.2±12.91） 24.8±10.3 31.9±10.71）PNN50（%） 4.5±3.2 4.6±4.1 4.3±3.8 3.5±4.0 LF（ms2/Hz） 180.7±81.8 242.7±72.51），2） 172.6±68.4 196.4±70.61）HF（ms2/Hz） 70.2±52.6 96.5±56.11），2） 72.2±53.1 79.8±56.71）HR（bpm） 102.5±14.2 72.2±8.11） 106.3±7.9 73.2±8.11）

表3 新活素對不同部位AMIHRV時域指標(biāo)的影響（±s）Tab.3 The influence of Lrh-BNP on time domain indexes of different parts of AMI HRV（±s）

表3 新活素對不同部位AMIHRV時域指標(biāo)的影響（±s）Tab.3 The influence of Lrh-BNP on time domain indexes of different parts of AMI HRV（±s）

Comparison between pre-treatment and post-treatment within the same group，1）P＆lt;0.01.

Parts of AMI SDNN（ms） SDANN（ms） RMSSD（ms） PNN50（%）Anterior（n=31）Pre-treatment 73.92±14.60 61.52±26.14 23.62±5.45 3.80±2.95 Post-treatment 137.31±26.241） 116.00±21.721） 58.52±16.641） 9.75±2.601）Inferior wall（n=25）Pre-treatment 84.05±18.84 70.35±22.53 27.00±4.58 4.51±2.43 Post-treatment 144.50±24.421） 126.85±28.451） 54.72±12.341） 11.30±3.601）

2.5 Lrh-BNP對NT-pro BNP及LVEF的影響

新活素治療組與對照治療組在治療前NT-pro BNP水平比較，無明顯差異，治療24 h后明顯降低（P＆lt;0.05），2組LVEF和舒張期測量值在治療開始1～5 d無明顯差異，但新活素治療組的LVEF在此之后的隨訪期間上升更多，1年時差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＆lt;0.05）。

3 討論

AMI患者早期心肌末梢神經(jīng)纖維被破壞，心肌嚴(yán)重?fù)p傷，使機體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常激活。心肌的心電穩(wěn)定性依賴于迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)和體液之間的調(diào)節(jié)平衡。迷走神經(jīng)張力降低時，交感神經(jīng)張力相對增強，可導(dǎo)致心室纖顫閾值降低，增加心室纖顫發(fā)生的風(fēng)險［3］。HRV是反映心臟自主神經(jīng)活動的較敏感的無創(chuàng)性指標(biāo)。研究表明：冠心病患者HRV下降，表現(xiàn)為交感神經(jīng)張力增高，迷走神經(jīng)張力降低，對心臟的調(diào)節(jié)能力減退，尤其當(dāng)心肌缺血或梗死發(fā)生時，這種改變可降低心肌室顫閾值，故可用HRV作為預(yù)測AMI患者預(yù)后的指標(biāo)之一。本研究結(jié)果顯示：AMI早期HRV有顯著降低，且前壁梗死的各項HRV時域指標(biāo)較下壁略低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。可能是由于本研究是在AMI后1周內(nèi)進行的，因此梗死部位對HRV的影響可能僅限于AMI發(fā)病最初幾小時內(nèi)，在恢復(fù)期這種差異將消失。這與Casolo等［4］分析AMI后2～3 d無HRV變化的結(jié)論相類似。

B 型利鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）屬于利鈉肽家族，主要由心室合成分泌。正常人循環(huán)血液中僅有低濃度的BNP，心肌缺血是BNP釋放的重要刺激因素［5］。Lrh-BNP是利用基因工程技術(shù)合成的與BNP生物利用完全相同的重組產(chǎn)物，是新一類具有血管擴張?zhí)匦缘乃幬铮x擇性擴張冠脈血管，具有排鈉利尿，降低肺毛細(xì)血管楔壓，增加心臟指數(shù)、搏出量指數(shù)的作用。本研究結(jié)果顯示：對于沒有明顯心力衰竭的AMI患者應(yīng)用Lrh-BNP可明顯增加短程 HRV 參數(shù) SDNN、SDANN、RMSSD、LF和HF，隨訪1年病死率及心功能不全的發(fā)生率較對照治療組顯著降低。其可能機制是Lrh-BNP有直接抑制心臟交感神經(jīng)活動的生理作用，從而增加了迷走張力的結(jié)果［6］。在開始治療1～5 d內(nèi)沒有觀察到新活素治療組與對照治療組LVEF和舒張期測量值有差異，但新活素治療組的LVEF在此之后的隨訪期間上升更多，這與Lrh-BNP給藥后左室灌注壓降低，冠脈血流量增加，心肌氧耗量下降有關(guān)，與An－drew 等［7］的結(jié)論一致。而且，低劑量 0.015 μg/kg·min可以提高基礎(chǔ)HRV嚴(yán)重下降的患者HRV的分析指標(biāo)，因此提示低劑量Lrh-BNP有改善AMI患者心臟植物神經(jīng)功能的作用，從而改善AMI患者的預(yù)后，但它對AMI患者HRV的長期影響還有待進一步臨床觀察證實。

［1］Fei L，Keeling PJ，Gill JS，et al.Heart rate variability and its relation to ventricular arrhythmias in congestive heart failure［J］.Br Heart J，2007，7（4）：322-328.

［2］陸再英，鐘南山.內(nèi)科學(xué)［M］.7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：284-297.

［3］Tuiniga YS，Van VEL，Dhuisen DJ，et al.Heart rate variability in left ventricular dysfunction and heart failure：effects and implications of drug treatment［J］.Br Heart J，2010，72（3）：509-513.

［4］Casolo GC，Stroder P，Signorini C，et al.Heart rate variability during the acute phase of myocardial infarction ［J］.Circulation，2002，85（6）：2073-2079.

［5］Morita E，Yasue H，Yoshimura M，et al.Increased plasma levels of brain natriuretic peptide in patients with acute myocardial infarction［J］.Circulation，2011，88（6）：82-91.

［6］Brunner-La Rocca HP，Kaye DM，Woods RL，et al.Effects of intravenous brain natriuretic peptide on regional sympathetic activity in patients with chronic heart failure as compared with healthy conterol subjects［J］.J Am Coll Cardiol，2010，37（5）：1221-1227.

［7］Andrew D，Michaels，Andrew Klein.Effects of intravenous nesiritide on human coronary vasomotor regulation and myocardial oxygen uptake［J］.Circulation，2003，107（21）：2697-2701.