南京地區(qū)33家醫(yī)院2009－2011年大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物利用分析Δ

房文通，羅璨，戴惠珍，陶琳，孟玲#（.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南京009；.江蘇省醫(yī)藥情報(bào)研究所，南京 0004；.上海市食品藥品監(jiān)督管理局科技情報(bào)研究所，上海 00）

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物是由鏈霉菌產(chǎn)生的弱堿性抗菌藥物，因分子中含有1個(gè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的14或16元環(huán)而得名。紅霉素是該類(lèi)藥最典型的代表。該類(lèi)藥作用于細(xì)菌核糖體50 s亞基，阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，屬于生長(zhǎng)期抑制劑。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥進(jìn)入體內(nèi)后，其細(xì)胞內(nèi)濃度大于細(xì)胞外濃度，有利于殺滅細(xì)胞內(nèi)繁殖的病原體，不但對(duì)一般細(xì)菌引起的肺部感染效果好，而且對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素?zé)o效的支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等也有效[1]。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥的毒副作用和不良反應(yīng)比氨基糖苷類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)和多肽類(lèi)藥少，又無(wú)β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)；此外，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥還具有免疫調(diào)節(jié)作用和抑制生物被膜形成的作用[2]，因此臨床應(yīng)用廣泛。隨著大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥應(yīng)用規(guī)模的擴(kuò)大，細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的耐藥問(wèn)題也日益凸顯。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥之間有密切的交叉耐藥性存在。2010年全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)監(jiān)測(cè)結(jié)果[3]顯示，甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、甲氧西林敏感凝固酶陰性葡萄球菌（MSCNS）、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）、糞腸球菌和屎腸球菌對(duì)紅霉素的耐藥率分別為50.4%、86.2%、57.6%、86.0%、74.8%和92.8%。為了減少細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生，衛(wèi)生部要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物的臨床應(yīng)用管理，嚴(yán)格掌握臨床應(yīng)用指征，控制臨床應(yīng)用品種和數(shù)量。本文通過(guò)回顧性分析南京地區(qū)33家醫(yī)院2009－2011年大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥的利用情況和變化趨勢(shì)，從局部體現(xiàn)目前醫(yī)院細(xì)菌特別是非典型病原體的感染狀況、抗菌藥物應(yīng)用的現(xiàn)狀及該類(lèi)藥的市場(chǎng)占有情況，為臨床合理、有效地應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

本文有關(guān)數(shù)據(jù)來(lái)源于“長(zhǎng)江流域醫(yī)院用藥信息網(wǎng)”中南京地區(qū)33家醫(yī)院2009－2011年大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物的購(gòu)藥數(shù)據(jù)，由上海市食品藥品監(jiān)督管理局科技情報(bào)研究所提供，用藥頻度（DDDs）分析時(shí)剔除了外用藥中的眼膏和軟膏。

1.2 方法

統(tǒng)計(jì)各種藥品的銷(xiāo)售金額、DDDs及排序，比較銷(xiāo)售金額與DDDs的一致性。限定日劑量（DDD）主要取自《中國(guó)醫(yī)師藥師臨床用藥指南》和第16版《新編藥物學(xué)》[1，4]規(guī)定的成人常用劑量。銷(xiāo)售金額＝年用量×零售價(jià)。DDDs＝某藥的年消耗量/該藥的DDD值。DDDs具有量的相加性，其值越大，說(shuō)明該藥的使用頻率越高。

2 結(jié)果與分析

2.1 各年度大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥銷(xiāo)售金額統(tǒng)計(jì)

各年度大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥銷(xiāo)售金額統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表1。

由表1可見(jiàn)，該地區(qū)醫(yī)院3年來(lái)銷(xiāo)售金額排序列前3的為阿奇霉素、克拉霉素和羅紅霉素，分別占總銷(xiāo)售金額的43.79%、30.16%和20.24%。其中，阿奇霉素一直位于總銷(xiāo)售金額的首位，但呈漸下降趨勢(shì)，占各年度總銷(xiāo)售金額的比例變化不大。第1代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)年均銷(xiāo)售金額僅占整個(gè)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)銷(xiāo)售金額的5.01%，2010年的銷(xiāo)售金額較2009年有所增長(zhǎng)，但2011年較2010年稍有下降，應(yīng)用較多的是依托紅霉素和紅霉素；第2代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)年均銷(xiāo)售金額占整個(gè)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的94.97%，其銷(xiāo)售金額逐年降低，應(yīng)用較多的是阿奇霉素、克拉霉素和羅紅霉素。另外，該地區(qū)醫(yī)院大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥銷(xiāo)售總金額呈逐年下降趨勢(shì)，年均降幅達(dá)9.77%。

2.2 各年度銷(xiāo)售金額排序列前10位的生產(chǎn)廠家統(tǒng)計(jì)

表1 各年度大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥總銷(xiāo)售金額及增長(zhǎng)率統(tǒng)計(jì)Tab 1 Total consumption sum and growth rate of macrolide antibiotics from 2009to 2011

各年度銷(xiāo)售金額排序列前10位的生產(chǎn)廠家統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表2。

表2 各年度銷(xiāo)售金額排序列前10位的生產(chǎn)廠家統(tǒng)計(jì)Tab 2 Top 10manufacturers in the list of consumption sum from 2009to 2011

由表2可見(jiàn)，該地區(qū)醫(yī)院各年度銷(xiāo)售金額排序列前3位的生產(chǎn)廠家為江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)、江蘇恒瑞醫(yī)藥集團(tuán)和沈陽(yáng)第一制藥廠，均為國(guó)內(nèi)企業(yè)。江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)連續(xù)3年銷(xiāo)售金額排在首位。排名前10位的生產(chǎn)廠家中，合資企業(yè)有大連輝瑞制藥、珠海聯(lián)邦制藥，外資企業(yè)只有美國(guó)輝瑞制藥。

2.3 各年度銷(xiāo)售金額排序列前5位的藥品統(tǒng)計(jì)

各年度銷(xiāo)售金額排序列前5位的藥品統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表3。

由表3可見(jiàn)，該地區(qū)醫(yī)院各年度銷(xiāo)售金額排序列前5位的產(chǎn)品中，只有阿奇霉素膠囊（希舒美）是進(jìn)口藥，其余均為國(guó)產(chǎn)藥。

2.4 各年度大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物DDDs統(tǒng)計(jì)

各年度大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物DDDs統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表4。

由表4可見(jiàn)，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物總DDDs呈逐年降低趨勢(shì)，年均降幅達(dá)8.23%，2010年降低5.91%，2011年降低10.48%。3年來(lái)DDDs列前3位的均為阿奇霉素、克拉霉素和羅紅霉素，只是排序有所變化。

3 討論

總體來(lái)看，南京地區(qū)醫(yī)院2009－2011年大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物銷(xiāo)售金額及DDDs均有所降低。第2代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)仍是應(yīng)用的重點(diǎn)，但其銷(xiāo)售金額仍逐年降低。2009－2011年，銷(xiāo)售金額和DDDs排序列前3位的品種為阿奇霉素、克拉霉素和羅紅霉素，銷(xiāo)售金額排序列前3位的廠家為江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)、江蘇恒瑞醫(yī)藥集團(tuán)和沈陽(yáng)第一制藥廠，銷(xiāo)售金額排序列前5位的為羅紅霉素細(xì)粒劑（仁蘇）、克拉霉素緩釋片（諾邦）、克拉霉素分散片（鋒銳）、阿奇霉素膠囊（希舒美）、注射用乳糖酸阿奇霉素（其仙）。

表3 各年度銷(xiāo)售金額排序列前5位的藥品統(tǒng)計(jì)Tab 3 Top 5 products in the list of consumption sum from 2009to 2011

表4 各年度大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物DDDs統(tǒng)計(jì)Tab 4 DDDs of macrolide antibiotics from 2009to 2011

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥臨床應(yīng)用廣泛，但2009－2011年其銷(xiāo)售金額及DDDs均有所降低，筆者認(rèn)為其原因主要有：（1）耐藥性的增加。隨著大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥的臨床應(yīng)用，包括預(yù)防、治療兩方面的使用失控，細(xì)菌耐藥性迅速產(chǎn)生[5]。1996－1997年亞洲耐藥病原體監(jiān)測(cè)網(wǎng)（ANSORP）的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)、韓國(guó)、日本、越南肺炎鏈球菌對(duì)紅霉素耐藥率均高于60%，其中我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的耐藥率高達(dá)89.1%[6]。而ANSORP在2004年和2007年分別從亞洲地區(qū)分離到103株和112株肺炎鏈球菌，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的耐藥率高達(dá)74.3%[7]。同時(shí)，我國(guó)肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的耐藥率也逐漸上升。北京和上海地區(qū)臨床10所微生物技術(shù)較雄厚的綜合性醫(yī)院成立的細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)點(diǎn)的調(diào)查結(jié)果顯示：1998年肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的耐藥率為44.4%[8]；2003年上海地區(qū)兒童和成人肺炎鏈球菌對(duì)紅霉素的耐藥率分別為83.2%和45.4%[9]，至2007年分別上升至87%～100%和63.2%[10]。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥之間有密切的交叉耐藥性存在，所以在金黃色葡萄球菌對(duì)紅霉素耐藥性較明顯的地區(qū)，應(yīng)限制紅霉素和第2代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的應(yīng)用。在臨床測(cè)定葡萄球菌、釀膿鏈球菌、肺炎鏈球菌的體外藥物敏感試驗(yàn)時(shí)，尚須測(cè)定新的15、16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的藥敏試驗(yàn)，不宜以紅霉素替代[11]。（2）監(jiān)管的加強(qiáng)。為了減少細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生，衛(wèi)生部要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理，嚴(yán)格掌握臨床應(yīng)用指征，控制臨床應(yīng)用品種和數(shù)量。各醫(yī)院通過(guò)處方點(diǎn)評(píng)、醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)、藥品異動(dòng)監(jiān)控、Ⅰ類(lèi)切口應(yīng)用抗菌藥物監(jiān)測(cè)等手段，促進(jìn)抗菌藥物的合理應(yīng)用。（3）適應(yīng)證的限制。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素僅適用于輕、中度感染，或急性、嚴(yán)重性感染在使用頭孢菌素、β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素、氨基糖苷類(lèi)抗生素等殺菌性抗生素后的替代治療[12]。（4）大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)本身的應(yīng)用限制。如孕婦和肝病或肝功能不全患者不宜選用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素類(lèi)酯化物；大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素系肝藥酶抑制劑，可使?jié)娔崴升垺⒉鑹A類(lèi)、卡馬西平、華法林等藥物在肝內(nèi)的代謝降低，減少地高辛等還原，增加其生物利用度等[12]。

第2代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥銷(xiāo)售金額及DDDs遠(yuǎn)大于第1代，是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)中應(yīng)用的重點(diǎn)。第2代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)：（1）對(duì)胃酸穩(wěn)定，口服生物利用度高；（2）血漿、組織、體液及細(xì)胞內(nèi)藥物濃度高且持久，其中以羅紅霉素的血漿藥物濃度最高，血漿峰濃度達(dá)6.6 μg/ml；（3）血漿半衰期長(zhǎng)，羅紅霉素和阿奇霉素每日僅需服用1次，患者的依從性增強(qiáng)；（4）有良好的抗生素后效應(yīng)（PAE），克拉霉素對(duì)葡萄球菌、鏈球菌有4～6 h的后效應(yīng)，阿奇霉素對(duì)流感嗜血桿菌有4 h的后效應(yīng)；（5）所致的胃腸道不良反應(yīng)較輕[12]。

無(wú)論是整個(gè)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物，還是第2代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)，其銷(xiāo)售金額和總DDDs的變化均主要受阿奇霉素、克拉霉素和羅紅霉素的銷(xiāo)售金額和DDDs變化的影響。阿奇霉素、克拉霉素和羅紅霉素不但具有第2代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)共同的優(yōu)點(diǎn)，而且在國(guó)內(nèi)上市早，一直位列大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素應(yīng)用的前3位。

新的第2代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥地紅霉素于1995年在美國(guó)上市，2005年在中國(guó)上市，自2010年開(kāi)始在南京地區(qū)醫(yī)院應(yīng)用。地紅霉素具有一系列的優(yōu)點(diǎn)：藥動(dòng)學(xué)特征較阿奇霉素更優(yōu)越，平均消除半衰期為44 h（16～65 h），故僅需每日1次口服給藥；地紅霉素的平均血漿蛋白結(jié)合率為19%（14.6%～32.2%），有更好的組織分布性，組織濃度比血濃度高20～40倍；藥物安全性好；連續(xù)21 d口服給藥，未見(jiàn)體內(nèi)積蓄；藥物在體內(nèi)經(jīng)非酶水解，迅速轉(zhuǎn)化為具有同樣活性的紅霉環(huán)胺，經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄。臨床試驗(yàn)表明，地紅霉素在肺炎、皮膚軟組織感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染中的療效均優(yōu)于對(duì)照組[13]。因此，2011年地紅霉素在南京地區(qū)醫(yī)院的銷(xiāo)售金額較2010年增加了3倍多。

各年度銷(xiāo)售金額排序列前3位的生產(chǎn)廠家是江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)、江蘇恒瑞醫(yī)藥集團(tuán)和沈陽(yáng)第一制藥廠，均為國(guó)內(nèi)廠家。不難發(fā)現(xiàn)，這些國(guó)內(nèi)廠家在南京地區(qū)均有較好的市場(chǎng)。江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)的羅紅霉素膠囊（仁蘇）和克拉霉素分散片（鋒銳）均為排序列前5位的產(chǎn)品；江蘇恒瑞醫(yī)藥集團(tuán)的克拉霉素緩釋片（諾邦）排序列前5位，羅紅霉素分散片（芙欣）銷(xiāo)量也不錯(cuò)；沈陽(yáng)第一制藥廠的注射用乳糖酸阿奇霉素（其仙）也是排序列前5位的產(chǎn)品。

綜上所述，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)是臨床上廣泛應(yīng)用的一類(lèi)抗菌藥物，但由于其耐藥逐漸廣泛和國(guó)家對(duì)抗菌藥物的專項(xiàng)整治，2009－2011年其應(yīng)用逐漸減少。第1個(gè)含有酮內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的第3代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥——泰利霉素于2001年在國(guó)外上市。泰利霉素除具有優(yōu)良的藥動(dòng)學(xué)特征外，還對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥菌，尤其是肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、糞鏈球菌等耐紅霉素的細(xì)菌均有強(qiáng)大的抗菌活性[14]。第3代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥的開(kāi)發(fā)，可能進(jìn)一步引起大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥甚至整個(gè)抗菌藥物應(yīng)用格局的變化。

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