反溶劑重結晶法制備微細乙酰水楊酸粉體工藝優化

摘要：采用反溶劑重結晶法，在乙醇體系中對乙酰水楊酸原料藥進行微粉化制備。對影響產物產率和溶解度的因素，料液體積比、攪拌轉速、重結晶溫度和重結晶時間進行了系統研究。結果表明，在料液體積比1∶5、重結晶溫度0～4 ℃、攪拌轉速900 r/min、重結晶時間5 min時，可以得到短軸有80%介于1～2 μm之間，具有較窄的短軸分布的白色棒狀粒子。產品經IR、SEM等驗證，符合中國藥典的要求，純度大于98%。

關鍵詞：乙酰水楊酸；反溶劑；重結晶；微粉化；制備

中圖分類號：TQ463+.23 文獻標識碼：A 文章編號：0439-8114（2013）18-4489-03

乙酰水楊酸（ASA）又名阿司匹林，是臨床常用的解熱鎮痛、抗炎、抗風濕、抗血栓形成的藥物[1]。近來的研究表明，阿司匹林還是一種植物生長激素和病毒的天然防御劑，在保護作物、促進植物生長方面有驚人效果[2-5]。美國著名的植物生理學家查爾斯·克萊蘭研究發現阿司匹林對植物同樣具有許多神奇的功效[5]。隨著國內外對乙酰水楊酸藥物研究的不斷深入，有許多新的治療用途得以發現。但是藥用阿司匹林原料藥均為幾十微米的大顆粒，水溶性較差，使其在醫藥和農藥方面的應用受到一定的限制。若能將原料藥粉體進行微粉化處理，改善其溶解性能，即可達到減少不良反應，提高藥物生物利用度的目的。

反溶劑重結晶法是通過改變原溶液體系中溶質的飽和度，即在溶劑中溶入另一種對溶質溶解性很差的溶劑（反溶劑），降低了原溶劑的溶解能力，使溶質形成過飽和而沉淀析出，從而達到提純或形成微細顆粒的目的[6]。本試驗采用工藝簡單的反溶劑重結晶法，在乙醇體系中對乙酰水楊酸原料藥微粉化制備的工藝過程及其影響因素進行了研究，以微細乙酰水楊酸的產率和溶解度為主要考察目標，分別通過單因素試驗和正交試驗，考察了料液體積比、重結晶溫度、攪拌轉速和重結晶時間對乙酰水楊酸產率和溶解度的影響[7]。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 儀器與設備 攪拌釜（1 000 mL帶電動攪拌器的四口燒瓶，JJ-1型電動攪拌器）；HL-2型恒流泵；DZF-6050型真空干燥箱；KQ-400DB型超聲波清洗器；SSX-550型掃描電鏡；UV-2501PC型紫外分光光度計；Nicolet380型傅立葉變換紅外光譜儀。

1.1.2 原料與試劑 本試驗采用的試劑主要有乙酰水楊酸（A.R.，重慶墊江英特化工有限公司）；乙醇（A.R.，北京化工廠）；去離子水（二級）。

1.2 方法

稱取17.28 g的乙酰水楊酸原料藥，溶解于100 mL正溶劑乙醇中；將乙酰水楊酸的乙醇溶液和去離子水（反溶劑）按一定比例由恒流泵加入攪拌釜中進行沉淀結晶。控制反應過程的工藝條件得到微細乙酰水楊酸的懸浮液，利用真空泵進行抽濾分離，并用去離子水進行多次洗滌，將沉淀物在50 ℃進行真空干燥12 h，得到白色棒狀顆粒。具體工藝流程如圖1所示，最終得到產品，經紅外光譜進行產品定性；用紫外分光光度計按照藥典要求進行產率和溶解度測定；采用掃描電鏡觀測顆粒的大小和形態。

1.3 正交試驗

在單因素試驗的基礎上，對主要影響因素料液體積比、重結晶溫度、攪拌速度和重結晶時間L9（34）正交試驗，以獲得最佳工藝條件，試驗因素和水平見表1。

2 結果與分析

2.1 標準曲線方程

利用紫外分光光度計在最大吸收波長229 nm處測定，得回歸方程為A=0.794 6C+2.418 0，r=0.999 9，式中，C（g/mL）為溶液中乙酰水楊酸的濃度，A為溶液的吸光度。

2.2 單因素試驗結果

2.2.1 料液體積比對乙酰水楊酸產率和溶解度的影響 重結晶溫度為25 ℃，攪拌轉速600 r/min，重結晶時間5 min，乙酰水楊酸的乙醇溶液和去離子水的料液體積比分別為1∶5、1∶10、1∶15時進行試驗檢測，考察料液體積比對重結晶粉體的影響，結果見表2。由表2可知，乙酰水楊酸產率和溶解度隨著料液體積比的減少而減少，且隨著去離子水體積的增大，得到乙酰水楊酸的產率和溶解度均有所降低。因此，此次試驗結晶體系的乙酰水楊酸乙醇溶液和去離子水的料液體積比為1∶5時較為合適。

2.2.2 重結晶溫度對乙酰水楊酸產率和溶解度的影響 選取料液體積比1∶10，攪拌轉速600 r/min，重結晶時間 5 min，分別在0～4 ℃、25 ℃、60 ℃條件下進行重結晶研究，考察重結晶溫度對重結晶粉體的影響，結果見表3。由表3可知，在較低溫度下制備乙酰水楊酸有利于提高其產率和溶解度。這與乙酰水楊酸在乙醇中的溶解度隨著溫度的降低而降低有關。因此，此次試驗重結晶溫度為0～4 ℃時較為合適。

2.2.3 攪拌速度對乙酰水楊酸產率和溶解度的影響 攪拌速度是微粉化過程中的另一重要影響因素，選取料液體積比1∶10，重結晶時間5 min，重結晶溫度25 ℃時，考察不同攪拌轉速對重結晶粉體的影響，結果見表4。由表4 可知，隨著攪拌速度的增加，產物顆粒的尺寸逐漸減小，產率和溶解度逐漸增大。因此，此次試驗攪拌速度為900 r/min時最佳。

2.2.4 重結晶時間對乙酰水楊酸產率和溶解度的影響 選取料液體積比1∶10，攪拌轉速600 r/min，重結晶溫度25 ℃，考察重結晶時間對乙酰水楊酸產率和溶解度的影響，結果見表5。由表5可知，隨著重結晶時間的增加，產率變化不大，溶解度呈下降趨勢。因此，此次試驗重結晶時間為5 min時最佳。

2.3 正交試驗結果

由表6可知，各因素對乙酰水楊酸溶解度的影響排序為：C>B>A>D。各因素對乙酰水楊酸產率的影響排序為：C>A>D>B。即A1B3C1D1為最佳工藝方案。

3 小結與討論

在乙醇體系中對乙酰水楊酸原料藥微粉化制備的最佳工藝條件為：料液體積比1∶5、重結晶溫度 0～4 ℃、攪拌轉速900 r/min、重結晶時間5 min。此條件制備乙酰水楊酸微細粉體，重結晶的乙酰水楊酸藥物純度大于98%，符合中華人民共和國藥典要求，且工藝簡單，操作條件易于控制，產品容易分離，產率可達到60%，過濾后含有乙酰水楊酸的母液，可循環利用，是一種生產納米藥物的簡單可行方法。

圖2為重結晶得到的乙酰水楊酸的紅外圖譜，圖3為重結晶得到的乙酰水楊酸重結晶產物的SEM照片。在全部棒狀粒子中，短軸有80%介于1～2 μm之間，具有較窄的短軸分布。

參考文獻：

[1] 張寶華，史蘭香，牟 微，等.阿司匹林制備研究進展[J].河北工業科技，2008，25（2）：119-121.

[2] 劉文靜.阿司匹林對月季切花衰老的影響[J].植物生理學報，2007，43（6）：1109-1110.

[3] 吳建民.花木栽培巧用阿司匹林[J].農家之友，2010（4）：55.

[4] 湯菊香，張志勇，韓 靜，等.采前氯化鈣和阿司匹林處理對芍藥切花保鮮的影響[J].湖北農業科學，2009，48（3）：638-641.

[5] 王松岳.神奇的花藥阿司匹林[J].花木盆景：花卉園藝，2006（5）：28.

[6] 馬 靜，王玉紅，陳建峰，等.反溶劑重結晶法制備硫酸沙丁胺醇顆粒[J]. 北京化工大學學報，2003，30（6）：6-9.

[7] 徐藝青，殷恒波，姜本鵬，等.超細水楊酸的制備[J].精細化工，2007，22（7）：524-526.